ความหลากหลายของประชากรในอัลลีลทางเภสัชพันธุศาสตร์

อัลลีลทางเภสัชพันธุศาสตร์ ซึ่งเป็นรูปแบบที่แตกต่างกันของยีนที่มีอิทธิพลต่อการดูดซึม การเผาผลาญ การขนส่ง และการตอบสนองต่อยาของร่างกาย พบว่ามีความถี่ที่แตกต่างกันอย่างมากในประชากรมนุษย์ อัลลีลดาวที่พบได้บ่อยในประชากรหนึ่งอาจหายากหรือไม่มีเลยในอีกประชากรหนึ่ง ดังนั้น ความเกี่ยวข้องทางคลินิกของตัวแปรทางเภสัชพันธุศาสตร์ที่กำหนดจึงขึ้นอยู่กับประชากรที่พิจารณา

Definition

การกระจายที่แตกต่างกันในประชากรมนุษย์ของอัลลีลที่แตกต่างกันในยีนที่มีผลต่อเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของยา ซึ่งโดยทั่วไปอธิบายโดยใช้ระบบการตั้งชื่ออัลลีลดาว (*) และความถี่ของอัลลีลในประชากร

Scope

หัวข้อนี้อธิบายว่าความถี่ของอัลลีลของยีนทางเภสัชพันธุศาสตร์แตกต่างกันไปในแต่ละประชากรอย่างไรและเพราะเหตุใด รวมถึงแคตตาล็อกหลักและโครงการจัดลำดับที่บันทึกความหลากหลายนี้ และผลที่ตามมาว่าตัวแปรใดมีความสำคัญในบริบทใด โดยเน้นที่พันธุศาสตร์เชิงพรรณนาของความหลากหลาย ไม่ใช่คู่มือสำหรับการทดสอบหรือการสั่งยา

Core questions

• ยีนทางเภสัชพันธุศาสตร์ใดที่แสดงความแตกต่างของความถี่มากที่สุดในประชากรต่างๆ?
• อัลลีลดาวและหมวดหมู่การทำงานของพวกมันกระจายอยู่ทั่วโลกอย่างไร?
• แหล่งข้อมูลใดที่บันทึกความถี่ของอัลลีลของยีนทางเภสัชพันธุศาสตร์?
• เหตุใดความถี่ของอัลลีลจึงแตกต่างกัน – กระบวนการวิวัฒนาการใดที่ขับเคลื่อนรูปแบบนี้?
• ความหลากหลายของประชากรส่งผลต่ออัลลีลที่แผงการทดสอบต้องรวมไว้อย่างไร?

Key concepts

• ระบบการตั้งชื่ออัลลีลดาว (*)
• ความถี่ของอัลลีล
• ความหลากหลายของไซโตโครม P450 (เช่น CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9)
• หมวดหมู่ของอัลลีลที่ทำงานได้ (ไม่มีการทำงาน, การทำงานลดลง, ปกติ, การทำงานเพิ่มขึ้น)
• การเลื่อนลอยทางพันธุกรรม, การคัดเลือก, และการอพยพ
• ตัวแปรหายากและจำเพาะต่อประชากร
• ฐานข้อมูลอ้างอิง (1000 Genomes, ExAC/gnomAD, PharmGKB)

Mechanisms

ความหลากหลายเกิดขึ้นเนื่องจากการกลายพันธุ์ในยีนทางเภสัชพันธุศาสตร์ และจากนั้นความถี่ของยีนเหล่านี้จะเปลี่ยนแปลงไปตามรุ่นผ่านการเลื่อนลอยทางพันธุกรรม การคัดเลือกโดยธรรมชาติ และคอขวดและการขยายตัวของการอพยพของมนุษย์ กระบวนการเดียวกันที่สร้างรูปแบบความหลากหลายที่เป็นกลางทั่วโลกยังกระจายอัลลีลทางเภสัชพันธุศาสตร์ที่ทำงานได้ไม่เท่ากัน การวิเคราะห์อภิมานของการจัดลำดับระดับประชากรแสดงให้เห็นว่าสำหรับยีนไซโตโครม P450 ซึ่งเผาผลาญยาที่ใช้ทางคลินิกจำนวนมาก การกระจายตัวที่คาดการณ์ไว้ของฟีโนไทป์การเผาผลาญแตกต่างกันอย่างมากระหว่างประชากร ซึ่งส่วนหนึ่งเกิดจากตัวแปรที่พบบ่อยและส่วนหนึ่งเกิดจากความอุดมสมบูรณ์ของตัวแปรหายากที่จำเพาะต่อประชากร ซึ่งแผงการตรวจหาพันธุกรรมมาตรฐานอาจไม่สามารถตรวจจับได้ ประชากรแอฟริกันซึ่งยังคงรักษาความหลากหลายทางพันธุกรรมที่ยิ่งใหญ่ที่สุดไว้ มีตัวแปรจำนวนมากที่ไม่พบบ่อยหรือไม่เคยพบที่อื่น ดังนั้น แผงที่สร้างขึ้นส่วนใหญ่จากข้อมูลของชาวยุโรปจึงประเมินความหลากหลายทางเภสัชพันธุศาสตร์ของประชากรเหล่านี้ต่ำเกินไปอย่างเป็นระบบ

Clinical relevance

การทดสอบทางเภสัชพันธุศาสตร์หรือแนวทางปฏิบัติจะใช้ได้ดีกับผู้ป่วยหรือไม่นั้นขึ้นอยู่กับว่าสามารถตรวจจับอัลลีลที่แพร่หลายในประชากรของผู้ป่วยได้อย่างสมบูรณ์เพียงใด บทความนี้อธิบายพื้นฐานเชิงพรรณนาของการพึ่งพานั้น และไม่ใช่คำแนะนำเกี่ยวกับการสั่งการทดสอบใดหรือวิธีการดำเนินการกับผลลัพธ์ ซึ่งเป็นเรื่องสำหรับแนวทางปฏิบัติทางคลินิกที่ได้รับการตรวจสอบและแพทย์ผู้ทรงคุณวุฒิ

Epidemiology

แคตตาล็อกต่างๆ เช่น โครงการ 1000 Genomes และการรวบรวมเอ็กโซมและจีโนมขนาดใหญ่ บันทึกว่าความถี่ของอัลลีลสำหรับยีนทางเภสัชพันธุศาสตร์หลายชนิดแตกต่างกันหลายเท่าในประชากรระดับทวีปและภูมิภาค และส่วนสำคัญของความหลากหลายทางเภสัชพันธุศาสตร์ที่ทำงานได้ประกอบด้วยตัวแปรหายากที่กระจุกตัวอยู่ในประชากรที่ยังไม่ได้รับการศึกษาอย่างเพียงพอ

History

เภสัชพันธุศาสตร์เริ่มต้นจากการสังเกตความแตกต่างทางพันธุกรรมในการเผาผลาญยาในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 และต่อมาระบบการตั้งชื่ออัลลีลดาวได้กำหนดมาตรฐานวิธีการตั้งชื่อตัวแปร การมาถึงของการจัดลำดับระดับประชากร – โครงการ 1000 Genomes และการรวบรวมเอ็กโซมขนาดใหญ่ในช่วงทศวรรษ 2010 – ทำให้สามารถหาปริมาณความถี่ของอัลลีลของยีนทางเภสัชพันธุศาสตร์ทั่วโลกได้ และการวิเคราะห์อภิมาน เช่น ของ Zhou และคณะ (2017) ได้ทำแผนที่การกระจายตัวทั่วโลกของอัลลีลไซโตโครม P450 ซึ่งเน้นย้ำทั้งความแตกต่างของตัวแปรที่พบบ่อยและแหล่งสะสมขนาดใหญ่ของตัวแปรหายาก

Debates

ควรจัดการกับตัวแปรทางเภสัชพันธุศาสตร์ที่หายากและใหม่ได้อย่างไร?

ความหลากหลายของการทำงานจำนวนมากเป็นแบบหายากและจำเพาะต่อประชากร ซึ่งอยู่นอกเหนือแผงการตรวจหาพันธุกรรมแบบตายตัว คำถามเชิงระเบียบวิธีที่ยังเปิดอยู่คือจะคาดการณ์ผลกระทบของพวกมันด้วยการคำนวณ จัดลำดับอย่างครอบคลุม หรือขยายแผงการตรวจหาพันธุกรรม

Key figures

• Volker M. Lauschke
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Sarah Tishkoff
• Charles Rotimi

Seminal works

• zhou-2017
• 1000genomes-2015
• rotimi-2017

Frequently asked questions

อัลลีลดาว (*) คืออะไร?

ระบบการตั้งชื่ออัลลีลดาวเป็นระบบมาตรฐานสำหรับการตั้งชื่อรูปแบบที่แตกต่างกันของยีนทางเภสัชพันธุศาสตร์ (เช่น CYP2D6*4) โดยแต่ละรูปแบบถูกกำหนดโดยตัวแปรของลำดับที่เฉพาะเจาะจงและจัดอยู่ในหมวดหมู่การทำงาน ความถี่ของอัลลีลเหล่านี้แตกต่างกันไปในแต่ละประชากร

เหตุใดตัวแปรหายากจึงเป็นปัญหาโดยเฉพาะ?

ความหลากหลายทางเภสัชพันธุศาสตร์ที่ทำงานได้จำนวนมากประกอบด้วยตัวแปรหายาก ซึ่งมักจะจำเพาะต่อประชากร แผงการตรวจหาพันธุกรรมแบบตายตัวที่ออกแบบมาจากประชากรที่ได้รับการศึกษามาอย่างดีอาจพลาดตัวแปรเหล่านี้ ทำให้ความหลากหลายในประชากรที่ด้อยโอกาสถูกประเมินต่ำเกินไป