Структурная геномика и структурные вариации

Структурные вариации — это класс генетических различий, при которых сегменты ДНК (обычно более крупные, чем единичная замена основания) удаляются, дуплицируются, вставляются, инвертируются или транслоцируются, изменяя число копий, ориентацию или положение участков генома. Вместе с хромосомными аберрациями, из которых выросла эта область исследований, структурные варианты составляют значительную долю пар оснований, различающихся между любыми двумя геномами человека, и вносят существенный вклад как в нормальную изменчивость, так и в развитие заболеваний.

Definition

Структурные вариации включают геномные изменения, затрагивающие сегменты ДНК — обычно размером примерно от одного килобазы и более, хотя обнаружение теперь распространяется и на меньшие размеры, — включая делеции, дупликации, варианты числа копий, инсерции, инверсии и транслокации, рассматриваемые как дополнение к однонуклеотидным вариантам и коротким индел-вариациям.

Scope

Эта область знакомит читателя с тем, как геном варьирует на уровне сегментов, а не отдельных нуклеотидов. Она объединяет основные аспекты обнаружения и классификации вариантов числа копий, каталог типов структурных вариантов и мутационные механизмы, которые их создают, архитектуру повторяющихся последовательностей (сегментные дупликации), предрасполагающую определенные геномные области к рекуррентным перестройкам, мобильные элементы, активно изменяющие геном, и популяционную организацию вариаций в гаплотипы. Это справочная информация, а не клиническое руководство.

Sub-topics

• Вариации числа копий: обнаружение и классификация
• Гаплотипические блоки и структурная организация на популяционном уровне
• Мобильные и транспозируемые элементы
• Сегментные дупликации и регионы геномных нарушений
• Структурные варианты: типы и механизмы

Core questions

• Какие типы структурных вариантов существуют и посредством каких механизмов они возникают?
• Как обнаруживаются, определяются по размеру и классифицируются варианты числа копий и структурные вариации на основе геномных данных?
• Какие особенности архитектуры генома предрасполагают определенные области к рекуррентным перестройкам?
• Как структурные вариации распределяются по популяциям и связаны с гаплотипической структурой?

Key concepts

• Структурный вариант (SV)
• Вариант числа копий (CNV)
• Сбалансированная против несбалансированной перестройки
• Рекуррентные против нерекуррентных вариантов
• Сегментная дупликация и геномная архитектура
• Инсерция мобильного элемента
• Гаплотип и неравновесное сцепление

Mechanisms

Структурные варианты возникают несколькими основными путями. Механизмы, основанные на рекомбинации — главным образом негомологичная рекомбинация между высокоидентичными повторяющимися копиями, такими как сегментные дупликации, — приводят к рекуррентным делециям и дупликациям с общими точками разрыва. Механизмы, основанные на репликации, включая остановку вилки репликации и переключение матрицы, а также репликацию, индуцированную разрывом, опосредованную микрогомологией, генерируют нерекуррентные и часто сложные перестройки. Негомологичное соединение концов репарирует двухцепочечные разрывы таким образом, что может приводить к делеции или вставке последовательности, а ретротранспозиция копирует мобильные элементы в новые участки. Эти процессы изменяют число копий, ориентацию последовательности или геномное положение, и их следы считываются из данных секвенирования и микрочипов для обнаружения и классификации вариантов.

Clinical relevance

Структурные вариации лежат в основе значительной части генетических заболеваний, от рекуррентных синдромов микроделеций и микродупликаций, опосредованных геномной архитектурой, до соматических перестроек при раке. Понимание того, как такие варианты обнаруживаются и классифицируются, является основополагающим для интерпретации геномных данных в науках о здоровье. Эта область описывает, как концептуализируются и измеряются структурные вариации, и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Epidemiology

Крупные референсные проекты показали, что структурные варианты, хотя и значительно уступают по количеству однонуклеотидным вариантам, затрагивают большее общее число пар оснований, различающихся между геномами. Карта структурных вариаций проекта «1000 геномов» каталогизировала десятки тысяч структурных вариантов у тысяч индивидуумов из различных популяций, установив базовые частоты и относительное обилие делеций, дупликаций и инсерций мобильных элементов в различных человеческих популяциях.

History

Изучение крупномасштабных геномных изменений началось с цитогенетики и распознавания видимых хромосомных аберраций. Технологии, основанные на микрочипах и секвенировании, в 2000-х годах показали, что субмикроскопические вариации числа копий и структурные вариации широко распространены даже среди здоровых людей, переосмыслив структурные вариации как обычный компонент генома, а не редкое патологическое событие. Референсные каталоги, полученные в рамках проектов HapMap и «1000 геномов», а также в ходе целенаправленных исследований структурных вариаций, затем поместили эти вариации в популяционный контекст.

Debates

Насколько полно секвенирование коротких прочтений может охватить структурные вариации?

Данные коротких прочтений хорошо обнаруживают делеции и многие изменения числа копий, но систематически пропускают инсерции, инверсии и варианты, встроенные в повторяющиеся или дуплицированные области; в научном сообществе продолжаются дебаты о том, какая часть ландшафта структурных вариантов остается скрытой до тех пор, пока методы длинных прочтений и сборки не будут применяться повсеместно.

Key figures

• Stephen W. Scherer
• Evan E. Eichler
• James R. Lupski
• Charles Lee
• Matthew Hurles

Seminal works

• feuk-2006
• alkan-2011
• sudmant-2015
• 1000genomes-2015

Frequently asked questions

Чем структурная вариация отличается от однонуклеотидного варианта?

Однонуклеотидный вариант изменяет одно основание, тогда как структурная вариация изменяет целый сегмент ДНК — удаляя, дуплицируя, вставляя, инвертируя или перемещая его — таким образом, она затрагивает множество оснований одновременно и обнаруживается другими методами.

Всегда ли структурная вариация вредна?

Нет. Большинство структурных вариантов являются распространенными полиморфизмами, встречающимися у здоровых людей; лишь часть из них, часто затрагивающая гены, чувствительные к дозе, или специфические геномные области, связана с заболеваниями.