Хромосомные структурные вариации

Хромосомные структурные вариации представляют собой крупномасштабные перестройки генома — делеции, дупликации, инсерции, инверсии и транслокации, — которые изменяют порядок, ориентацию или количество ДНК на участках размером от килобаз до целых плеч хромосом. Они являются основным компонентом генетического разнообразия и важной причиной заболеваний, иногда действуя путем изменения дозы генов, а иногда нарушая гены или их регуляторный контекст в точках разрыва перестройки.

Definition

Хромосомная структурная вариация — это класс геномных изменений, затрагивающих сегменты размером обычно более килобазы, включая делеции, дупликации, инсерции, инверсии и транслокации, которые могут быть сбалансированными (без чистого приобретения или потери материала) или несбалансированными (с приобретением или потерей).

Scope

Эта тема охватывает структурные перестройки хромосом: сбалансированные изменения, такие как инверсии и реципрокные транслокации, которые сохраняют общее генетическое содержание, и несбалансированные изменения, такие как делеции и дупликации, которые его изменяют. В ней рассматривается, как возникают такие варианты, как они обнаруживаются и механизмы, посредством которых они вызывают заболевания. Изменения дозы, специфически определяемые числом копий, более полно рассматриваются в родственной теме о вариациях числа копий; эта запись является справочным материалом, а не клиническим руководством.

Key concepts

• Делеция и дупликация
• Инверсия
• Транслокация (реципрокная и робертсоновская)
• Сбалансированная против несбалансированной перестройки
• Точка разрыва и нарушение гена
• Неаллельная гомологичная рекомбинация
• Геномные расстройства
• Позиционный эффект

Mechanisms

Структурные варианты возникают посредством нескольких механизмов, включая неаллельную гомологичную рекомбинацию между повторяющимися последовательностями (предпочтительно в регионах, фланкированных сегментными дупликациями), негомологичное соединение концов и ошибки, основанные на репликации. Последствия заболевания зависят от типа и локализации перестройки: несбалансированные делеции и дупликации изменяют дозу генов, которые они охватывают; сбалансированные инверсии и транслокации могут быть безвредными, если они не затрагивают гены, но могут нарушать ген в точке разрыва или отделять ген от его регуляторных элементов (позиционный эффект). Рекуррентные перестройки, опосредованные фланкирующими повторами, приводят к признанным геномным расстройствам (Stankiewicz & Lupski, 2010; Feuk et al., 2006). Крупные популяционные исследования каталогизировали тысячи структурных вариантов на геном, большинство из которых являются доброкачественными (Sudmant et al., 2015).

Clinical relevance

Структурные варианты лежат в основе многих хромосомных и геномных расстройств и способствуют развитию состояний, связанных с развитием и репродукцией; сбалансированные перестройки могут быть клинически бессимптомными у носителя, но вызывать несбалансированные исходы у потомства. Различные методы анализа (кариотипирование, хромосомный микроматричный анализ и секвенирование генома) обнаруживают различные диапазоны размеров и типы структурных изменений. Эта тема описывает, как возникают и характеризуются такие варианты, и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Epidemiology

Секвенирование в масштабах популяции показывает, что структурные варианты, хотя и значительно уступают по численности однонуклеотидным вариантам, затрагивают большее общее количество пар оснований на геном; интегрированная карта 2504 геномов каталогизировала десятки тысяч сайтов структурных вариантов, большинство из которых являются распространенными и доброкачественными (Sudmant et al., 2015).

Debates

Может ли сбалансированная перестройка вызвать заболевание?

Сбалансированная транслокация или инверсия сохраняет общий генетический материал и может быть доброкачественной, но она все же может вызвать заболевание, если точка разрыва нарушает ген или его регуляторную область, и она может приводить к образованию несбалансированных гамет, что приводит к пораженному потомству, поэтому баланс на хромосомном уровне не гарантирует нейтрального эффекта.

Seminal works

• feuk-2006
• stankiewicz-2010
• sudmant-2015

Frequently asked questions

В чем разница между сбалансированной и несбалансированной перестройкой?

Сбалансированная перестройка (такая как реципрокная транслокация или инверсия) реорганизует ДНК без чистого приобретения или потери генетического материала, тогда как несбалансированная перестройка (такая как делеция или дупликация) изменяет общее количество присутствующей ДНК.

Чем структурные варианты отличаются от точечных мутаций?

Точечные мутации изменяют один или несколько нуклеотидов, в то время как структурные варианты затрагивают более крупные сегменты — обычно килобазу или более — которые удаляются, дуплицируются, инвертируются или перемещаются, часто затрагивая многие гены или их регуляцию одновременно.