Вариации числа копий и структурные вариации

Вариации числа копий и структурные вариации представляют собой крупномасштабные изменения в геноме — делеции, дупликации, инсерции, инверсии и транслокации — которые изменяют количество копий сегмента ДНК или его расположение, а не отдельное основание. Поскольку они могут охватывать целые гены или регуляторные области, для их обнаружения и интерпретации требуются методы, отличные от тех, что используются для точечных мутаций.

Definition

Вариация числа копий — это приобретение или потеря сегмента ДНК, изменяющая количество его копий относительно референсного генома; структурные вариации — это более широкий класс крупных геномных перестроек, включающий делеции, дупликации, инсерции, инверсии и транслокации, которые изменяют содержание или организацию генома.

Scope

Статья охватывает основные классы структурных изменений, методы их обнаружения и описания, особый интерпретационный вопрос чувствительности к дозе, а также объясняет, почему эти варианты рассматриваются иначе, чем малые варианты последовательности. Это методологический справочный материал, а не клиническое руководство.

Core questions

• Какие типы структурных изменений происходят в геноме и как они классифицируются?
• Как обнаруживаются и описываются вариации числа копий и структурные вариации?
• Почему чувствительность к дозе является центральной для интерпретации изменений числа копий?
• Чем интерпретация крупных вариантов отличается от интерпретации однонуклеотидных вариантов?

Key concepts

• Вариация числа копий (делеция / дупликация)
• Структурная вариация (инверсия, транслокация, инсерция)
• Чувствительность к дозе (гаплонедостаточность / триплочувствительность)
• Точка разрыва и содержание генов
• Обнаружение с помощью микроматриц и секвенирования
• Доброкачественный полиморфизм числа копий

Mechanisms

Структурные вариации возникают в результате таких механизмов, как неаллельная гомологичная рекомбинация и ошибки репликации, которые приводят к делеции, дупликации, инверсии или перемещению сегментов ДНК. Они обнаруживаются с помощью таких подходов, как хромосомный микроматричный анализ и секвенирование коротких и длинных прочтений, каждый из которых обладает характерным разрешением и точностью определения точек разрыва (Alkan et al., 2011). Интерпретация зависит от того, какие гены или регуляторные элементы охватывает вариант, и от чувствительности к дозе — является ли потеря копии (гаплонедостаточность) или приобретение одной (триплочувствительность) затронутых генов вредоносной. Ранние исследования генома показали, что вариации числа копий распространены и включают много доброкачественного полиморфизма (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006), поэтому для различения патогенных и доброкачественных изменений требуются популяционные референсные данные, такие как данные крупных консорциумов по секвенированию (1000 Genomes Project Consortium, 2015).

Clinical relevance

Вариации числа копий и структурные вариации составляют значительную долю геномных заболеваний и сообщаются цитогеномными и секвенирующими лабораториями, поэтому понимание их классов и логики дозировки является частью оценки таких отчетов. Статья описывает концепции обнаружения и интерпретации и не является основанием для индивидуальной диагностики или лечения.

Epidemiology

Вариации числа копий являются нормальной и распространенной особенностью геномов человека, причем многие варианты представляют собой доброкачественный полиморфизм; этот фон был установлен ранними полногеномными исследованиями и уточнен крупными популяционными проектами (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006; 1000 Genomes Project Consortium, 2015). Патогенная фракция составляет меньшинство, которое должно быть отделено от этой обычной вариации.

History

Крупные хромосомные аномалии были видны с помощью кариотипирования на протяжении десятилетий, но субмикроскопические вариации числа копий были признаны широко распространенными только в середине 2000-х годов благодаря исследованиям на основе микроматриц (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006). Затем секвенирование позволило достичь разрешения на уровне пар оснований для точек разрыва и систематического обнаружения и генотипирования структурных вариантов (Alkan et al., 2011; 1000 Genomes Project Consortium, 2015).

Debates

Как следует оценивать клиническую значимость вариации числа копий?

Поскольку вариации числа копий включают обильный доброкачественный полиморфизм, оценка варианта как патогенного зависит от содержания генов, чувствительности к дозе, размера и популяционной частоты, а не только от его наличия, и пограничные случаи остаются сложными для интерпретации.

Seminal works

• sebat-2004
• sharp-2006
• alkan-2011

Frequently asked questions

Чем вариации числа копий отличаются от точечных мутаций?

Вариации числа копий изменяют количество копий целого сегмента ДНК, который может охватывать целые гены, тогда как точечные мутации изменяют одно основание; поэтому методы их обнаружения и интерпретации различаются.

Все ли вариации числа копий вредны?

Нет. Вариации числа копий распространены в здоровых геномах, и большая их часть является доброкачественным полиморфизмом; лишь меньшинство является патогенным, и различение этих двух типов основывается на содержании генов, чувствительности к дозе и популяционной частоте.