Делеции и дупликации

Делеции и дупликации — это структурные перестройки, которые изменяют число копий сегмента хромосомы: делеция удаляет участок ДНК, так что он присутствует в меньшем количестве копий, чем в норме, тогда как дупликация добавляет дополнительную копию. Поскольку они изменяют количество генетического материала, они являются формами несбалансированной перестройки, и их эффекты сильно зависят от того, какие гены находятся в затронутой области и насколько эти гены чувствительны к дозе.

Definition

Делеция — это потеря хромосомного сегмента, в результате чего этот регион имеет уменьшенное число копий; дупликация — это приобретение дополнительной копии хромосомного сегмента. Оба изменения являются изменениями числа копий и, по определению, несбалансированными, поскольку они изменяют общее количество генетического материала.

Scope

Эта тема охватывает понятия делеций и дупликаций, молекулярные механизмы их возникновения, диапазон размеров от микроскопически видимых сегментов до субмикроскопических вариантов числа копий, а также логику дозировки, которая связывает их с фенотипом. Она рассматривает их как методологическую и концептуальную тему в цитогенетике и структурных перестройках, а не как клиническое руководство по какому-либо конкретному синдрому.

Core questions

• Какой хромосомный регион потерян или приобретен, и каков его размер?
• Какой механизм вызвал изменение числа копий?
• Проявляют ли затронутые гены дозовую чувствительность?
• Является ли изменение микроскопически видимым или субмикроскопическим?

Key concepts

• Вариант числа копий (CNV)
• Гаплонедостаточность
• Триплочувствительность
• Микроделеция и микродупликация
• Неаллельная гомологичная рекомбинация
• Низкокопийные повторы (сегментные дупликации)
• Рекуррентная против нерекуррентной перестройки

Mechanisms

Многие рекуррентные делеции и дупликации возникают в результате неаллельной гомологичной рекомбинации между фланкирующими низкокопийными повторами (сегментными дупликациями), которые неправильно выравниваются во время рекомбинации, так что промежуточный сегмент либо теряется, либо приобретается; нерекуррентные события чаще возникают в результате негомологичного соединения концов или механизмов, основанных на репликации, как рассмотрено Гастингсом и коллегами. Фенотипический эффект следует из дозы гена: потеря копии может вызвать гаплонедостаточность, когда одной функциональной копии недостаточно, в то время как приобретение копии может вызвать проблемы из-за триплочувствительности. Даволи и коллеги показали, что кумулятивная плотность дозочувствительных генов в пределах региона помогает объяснить, какие сегментные приобретения и потери рекуррентно отбираются в раковых геномах.

Clinical relevance

Делеции и дупликации являются основным классом находок при оценке задержки развития, врожденных аномалий и опухолей, и их обнаружение имеет центральное значение для генетической диагностики. Хромосомный микроматричный анализ позиционируется как тест первой линии для лиц с необъяснимыми задержками развития или врожденными аномалиями именно потому, что он выявляет субмикроскопические приобретения и потери. Эта статья описывает, как эти изменения концептуализируются и обнаруживаются, и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Epidemiology

Вариации числа копий являются повсеместной особенностью генома человека, и исследования с использованием методов массивов и секвенирования, как суммировано Алканом и коллегами, показывают, что приобретения и потери субмикроскопических сегментов распространены среди людей; только часть из них перекрывается с дозочувствительными областями и способствует развитию заболеваний. Сообщаемые частоты сильно зависят от разрешения платформы обнаружения.

Evidence & guidelines

Консенсусное заявление Миллера и коллег (2010) рекомендует хромосомный микроматричный анализ в качестве клинического теста первой линии для необъяснимой задержки развития или врожденных аномалий на том основании, что он выявляет клинически значимые делеции и дупликации ниже разрешения обычного кариотипирования.

History

Видимые делеции и дупликации были распознаны после того, как хромосомное бэндинг позволило сопоставлять сегменты между гомологами, но масштаб явления был преобразован методами на основе массивов в 2000-х годах, которые показали, что вариации числа копий широко распространены в геноме. Алкан и коллеги рассмотрели, как последовательные технологии расширили диапазон обнаруживаемых размеров от микроскопических изменений мегабайт до небольших субмикроскопических вариантов.

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• Stephen J. Elledge

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• davoli-2013

Frequently asked questions

Почему делеции и дупликации считаются несбалансированными перестройками?

Поскольку они изменяют общее количество генетического материала — делеция удаляет сегмент, а дупликация добавляет дополнительную копию — они изменяют дозу гена, что является определяющей характеристикой несбалансированной перестройки.

Почему делеция или дупликация одинакового размера имеют разные эффекты в разных регионах?

Эффект зависит от генов в затронутом сегменте и их дозовой чувствительности; регионы, богатые гаплонедостаточными или триплочувствительными генами, вызывают фенотипы, в то время как бедные генами или дозотолерантные регионы могут иметь незначительный или отсутствующий эффект.