Гаплотипические блоки и структурная организация на популяционном уровне

Гаплотип — это набор вариантов, расположенных вместе на одной хромосоме и, как правило, наследуемых как единое целое. В геноме эти варианты расположены не случайным образом: участки сильной корреляции, называемые гаплотипическими блоками, чередуются с более короткими областями, где рекомбинация перемешала комбинации. Эта блочная структура представляет собой популяционный уровень организации генетической изменчивости, и она лежит в основе того, как варианты маркируются, импутируются и картируются по признакам.

Definition

Гаплотип — это комбинация аллелей в сцепленных локусах, наследуемых вместе на одной хромосоме; гаплотипические блоки — это геномные сегменты, в пределах которых несколько общих гаплотипов составляют большинство хромосом, отражая сильное неравновесие по сцеплению, и они ограничены участками исторической рекомбинации.

Scope

Эта тема охватывает гаплотипы и неравновесие по сцеплению, эмпирическое наблюдение, что геном организован в блоки ограниченного гаплотипического разнообразия, разделенные богатыми рекомбинацией границами, а также то, как эта структура различается между популяциями. Она рассматривает гаплотипическую структуру как популяционно-геномную концепцию, имеющую отношение к картированию и референсным ресурсам; она не предоставляет клинических рекомендаций или интерпретации происхождения для отдельных лиц.

Core questions

• Что такое гаплотип и что такое неравновесие по сцеплению?
• Почему генетическая изменчивость организована в блоки ограниченного гаплотипического разнообразия?
• Как горячие точки рекомбинации определяют границы блоков?
• Как гаплотипическая структура различается между человеческими популяциями и почему это важно для картирования?

Key concepts

• Гаплотип
• Неравновесие по сцеплению
• Гаплотипический блок
• Таг-SNP
• Горячая точка рекомбинации
• Импутация генотипов
• Популяционно-специфическая гаплотипическая структура

Key theories

Гаплотипически-блочная структура генома

Геном организован в сегменты сильного неравновесия по сцеплению, в пределах которых преобладает небольшое число общих гаплотипов, разделенные короткими областями исторической рекомбинации, так что несколько таг-вариантов могут охватывать большую часть общей изменчивости в блоке.

Mechanisms

Неравновесие по сцеплению — неслучайная ассоциация аллелей в близлежащих участках — возникает потому, что варианты на одной и той же хромосоме наследуются совместно до тех пор, пока рекомбинация не разделит их. Рекомбинация концентрируется в горячих точках, поэтому сегменты между горячими точками накапливают мало исторических кроссинговеров и сохраняют небольшой набор общих гаплотипов, создавая блочную структуру, наблюдаемую эмпирически. Внутри блока несколько таг-вариантов могут представлять остальные, что является основой для импутации генотипов по референсной панели. Поскольку история рекомбинации, дрейф и демография различаются между популяциями, границы блоков и частоты гаплотипов являются популяционно-специфичными.

Clinical relevance

Гаплотипическая структура делает возможным ассоциативное картирование и импутацию, поскольку типированный таг-вариант может представлять близлежащие нетипированные варианты в медико-биологических исследованиях, связывающих генетическую изменчивость с признаками. Эта статья описывает организацию гаплотипов как популяционно-геномную референсную концепцию и не является основой для индивидуальной диагностики, лечения или интерпретации происхождения.

Epidemiology

Эмпирические исследования, начиная с Габриэля и коллег, показали, что большая часть генома состоит из гаплотипических блоков, в пределах которых несколько общих гаплотипов охватывают большинство хромосом, при этом размеры и границы блоков варьируются в зависимости от популяции и, как правило, меньше в популяциях африканского происхождения, что отражает более глубокую историю рекомбинации. Ресурсы International HapMap и 1000 Genomes каталогизировали эту структуру по всему геному в различных группах предков, предоставляя референсные панели для маркировки и импутации.

History

Идея о том, что изменчивость коррелирует вдоль хромосомы, предшествовала геномике, но ее общегеномная структура стала измеримой только с появлением плотных карт вариантов. Габриэль и коллеги описали гаплотипические блоки в 2002 году, затем проект International HapMap каталогизировал гаплотипическую структуру в различных популяциях, а проект 1000 Genomes расширил референсные гаплотипы до полногеномного секвенирования, совместно создав ресурсы, которые делают маркировку и импутацию рутинными.

Debates

Насколько дискретны гаплотипические блоки?

Блоки являются полезным описанием, но неравновесие по сцеплению распадается непрерывно, и определения блоков зависят от используемой метрики и порога, поэтому вопрос о том, действительно ли геном разделен на дискретные блоки или демонстрирует континуум корреляции, остается предметом интерпретации.

Key figures

• Stacey B. Gabriel
• David Altshuler
• Montgomery Slatkin
• Eric S. Lander
• Kelly A. Frazer

Seminal works

• gabriel-2002
• hapmap-2007
• slatkin-2008

Frequently asked questions

В чем разница между гаплотипом и генотипом?

Генотип перечисляет аллели, которые человек несет в определенном локусе, не указывая, на какой хромосоме находится каждый из них, тогда как гаплотип указывает комбинацию аллелей, которые передаются вместе на одной хромосоме.

Почему гаплотипическая структура различается между популяциями?

Популяции различаются по истории рекомбинации, генетическому дрейфу и демографии, поэтому размер гаплотипических блоков и частоты конкретных гаплотипов варьируются; блоки, как правило, короче в популяциях с более глубокой историей предков, таких как популяции африканского происхождения.