Структурные варианты: типы и механизмы

Структурные варианты — это каталог способов реорганизации генома на сегментарном уровне (делеции, дупликации, инсерции, инверсии и транслокации), а также мутационные процессы, которые их генерируют. Различение этих типов и понимание их механистического происхождения позволяет назвать перестройку, интерпретировать ее точки разрыва и рассуждать о ее вероятных последствиях.

Definition

Структурные варианты — это геномные изменения, затрагивающие сегменты ДНК, включая делеции, дупликации, инсерции, инверсии и меж- или внутрихромосомные транслокации, классифицируемые как сбалансированные, когда общее содержание последовательности сохраняется, и несбалансированные, когда оно увеличивается или уменьшается.

Scope

Эта тема описывает основные классы структурных вариантов и различие между сбалансированными перестройками (которые сохраняют общее содержание ДНК) и несбалансированными (которые его изменяют), а затем связывает каждый класс с механизмами репарации и рекомбинации ДНК, которые его создают. Это справочное описание таксономии и механизмов вариантов, а не клиническое руководство.

Core questions

• Каковы основные классы структурных вариантов и чем они отличаются?
• Какие варианты являются сбалансированными, а какие несбалансированными, и почему это различие имеет значение?
• По каким механизмам — рекомбинации, ошибкам репликации, репарации, ретротранспозиции — они возникают?
• Что отличает повторяющиеся варианты с общими точками разрыва от неповторяющихся?

Key concepts

• Делеция, дупликация, инсерция, инверсия, транслокация
• Сбалансированная против несбалансированной перестройки
• Повторяющийся против неповторяющегося варианта
• Точка разрыва и последовательность соединения
• Негомологичное соединение концов (NHEJ)
• Микрогомология
• Сложный структурный вариант

Key theories

Неаллельная гомологичная рекомбинация (NAHR)

Рекомбинация между высоко схожими, но неаллельными копиями повторов, такими как сегментарные дупликации, фланкирующие регион, приводит к повторяющимся делециям и дупликациям, точки разрыва которых группируются в пределах общих повторов.

Перестройка, основанная на репликации (FoSTeS / MMBIR)

Остановка вилки и переключение матрицы, а также микро-гомологичная репарация, индуцированная разрывом, объясняют неповторяющиеся и сложные перестройки, при которых репликационный аппарат переключает матрицы, используя короткие участки микрогомологии, и соединяет отдаленные последовательности.

Mechanisms

Структурные варианты образуются небольшим набором хорошо изученных процессов. Неаллельная гомологичная рекомбинация использует длинные участки почти идентичной последовательности (часто сегментарные дупликации) в качестве субстратов, что приводит к повторяющимся делециям и дупликациям с воспроизводимыми точками разрыва. Негомологичное соединение концов и микро-гомологичное соединение концов репарируют двухцепочечные разрывы путем повторного соединения концов, часто с небольшими делециями или инсерциями и незначительной или отсутствующей гомологией. Механизмы, основанные на репликации (остановка вилки и переключение матрицы, а также микро-гомологичная репарация, индуцированная разрывом), генерируют неповторяющиеся и сложные события путем переключения матрицы во время репликации. Ретротранспозиция вставляет новые копии мобильных элементов. Каждый механизм оставляет характерные сигнатуры соединений, которые могут быть разрешены с помощью парно-концевого и сплит-рид секвенирования.

Clinical relevance

Класс и механизм структурного варианта определяют, как он интерпретируется в науках о здоровье — сбалансированные перестройки могут нарушать ген в точке разрыва, сохраняя при этом дозировку, тогда как несбалансированные события изменяют количество копий гена. Эта статья объясняет типы вариантов и их механистическое происхождение как концептуальную основу и не является основанием для индивидуальной диагностики или лечения.

Epidemiology

Исследования с использованием парно-концевого секвенирования и секвенирования по глубине прочтения показали, что делеции являются наиболее часто каталогизируемым несбалансированным вариантом, при этом дупликации, инсерции и инверсии также распространены, и что механизм оставляет популяционную сигнатуру: регионы, фланкированные длинными гомологичными повторами, демонстрируют повторяющиеся варианты, в то время как большая часть оставшейся структурной вариации является неповторяющейся. Интегрированные карты тысяч геномов количественно оценили относительный вклад каждого класса.

History

По мере того как полногеномные исследования выявили повсеместное распространение структурных вариаций, внимание обратилось к тому, как они возникают. Работа Лупски по рекуррентным геномным расстройствам установила неаллельную гомологичную рекомбинацию как механизм, связанный с архитектурой генома, а синтез Гастингса, Лупски, Розенберга и Айры 2009 года организовал пути, основанные на рекомбинации, репликации и репарации, в единую структуру. Затем парно-концевое секвенирование позволило непосредственно считывать точки разрыва и выводить механизмы из сигнатур соединений.

Debates

Насколько распространены сложные перестройки с множественными точками разрыва?

Процессы, основанные на репликации, и катастрофические процессы могут приводить к вариантам с несколькими точками разрыва, которые трудно классифицировать; их истинная распространенность и механистические границы остаются предметом исследований по мере того, как методы длинного чтения разрешают все больше соединений.

Key figures

• James R. Lupski
• P. J. Hastings
• Jan O. Korbel
• Stephen W. Scherer
• Evan E. Eichler

Seminal works

• feuk-2006
• hastings-2009
• korbel-2007

Frequently asked questions

В чем разница между сбалансированным и несбалансированным структурным вариантом?

Сбалансированный вариант, такой как инверсия или реципрокная транслокация, перестраивает ДНК, не изменяя общего количества последовательности, тогда как несбалансированный вариант, такой как делеция или дупликация, приводит к приобретению или потере геномного материала.

Почему некоторые структурные варианты повторяются в одних и тех же точках разрыва?

Повторяющиеся варианты обычно возникают в результате неаллельной гомологичной рекомбинации между длинными, почти идентичными копиями повторов, которые фланкируют регион, поэтому точки разрыва попадают в эти общие повторы и появляются у несвязанных индивидуумов.