Сегментные дупликации и регионы геномных нарушений

Сегментные дупликации, также называемые низкокопийными повторами, представляют собой блоки ДНК, обычно длиной более одного килобазы, которые встречаются в двух или более почти идентичных копиях в разных геномных локусах. Обеспечивая длинные участки высокой идентичности последовательностей, они действуют как субстраты для неаллельной гомологичной рекомбинации, предрасполагая фланкируемые ими регионы к рекуррентным делециям и дупликациям и приводя к возникновению узнаваемого класса геномных нарушений, обусловленных архитектурой генома.

Definition

Сегментные дупликации — это сегменты ДНК, условно длиннее одного килобазы и имеющие более 90 процентов идентичности последовательностей, которые присутствуют в геноме в более чем одной копии; когда они фланкируют уникальный регион, они создают архитектуру, предрасполагающую его к рекуррентным структурным перестройкам.

Scope

Эта тема охватывает, что такое сегментные дупликации, как их длина и идентичность последовательностей делают их субстратами рекомбинации, и как возникающие в результате рекуррентные перестройки определяют регионы геномных нарушений. Она рассматривает архитектуру генома и предрасположенность к перестройкам как методологическую и биологическую тему; она не предоставляет диагностических или рекомендаций по лечению для какого-либо конкретного состояния.

Core questions

• Что определяет сегментную дупликацию с точки зрения длины и идентичности последовательности?
• Как фланкирующие дупликации опосредуют рекуррентные делеции и дупликации?
• Что делает геномный регион рекуррентной «горячей точкой перестроек»?
• Почему рекуррентные геномные нарушения имеют общие точки разрыва у неродственных индивидуумов?

Key concepts

• Сегментная дупликация / низкокопийный повтор
• Порог идентичности последовательности
• Субстрат неаллельной гомологичной рекомбинации
• Горячая точка рекуррентных перестроек
• Реципрокная делеция и дупликация
• Регион геномного нарушения
• Архитектура генома

Key theories

Архитектурно-обусловленные рекуррентные перестройки

Регионы, фланкированные сегментными дупликациями с прямой ориентацией, предрасположены к рекуррентным делециям и реципрокным дупликациям посредством неаллельной гомологичной рекомбинации между фланкирующими повторами, поэтому точки разрыва повторяются внутри дупликаций в независимых случаях.

Mechanisms

Сегментные дупликации важны из-за их свойств последовательности. Когда две копии длинные и высокоидентичные и расположены в одной и той же ориентации по обе стороны от уникального интервала, рекомбинационный аппарат может неправильно выровнять их — спаривая одну копию с другой, а не с ее истинным аллелем — и разрешить кроссинговер таким образом, что промежуточный регион будет делетирован на одном продукте и дуплицирован на реципрокном. Поскольку точки разрыва находятся внутри самих дупликаций, одни и те же делеции и дупликации повторяются у неродственных индивидуумов, производя реципрокные пары рекуррентных геномных нарушений, характерных для регионов, богатых архитектурными элементами.

Clinical relevance

Рекуррентные состояния микроделеций и микродупликаций группируются в регионах, фланкированных сегментными дупликациями, поэтому архитектура генома является информативной при интерпретации структурных находок в области здравоохранения. Эта запись описывает архитектурную основу рекуррентных перестроек как справочную концепцию и не является основанием для индивидуальной диагностики или лечения.

Epidemiology

Анализ всего генома, проведенный Бэйли и его коллегами, показал, что недавние сегментные дупликации составляют примерно пять процентов человеческого генома и распределены неслучайным образом, концентрируясь вблизи центромер, а также в субтеломерных и перицентромерных регионах. Их распределение тесно совпадает с локализацией известных рекуррентных геномных нарушений, отражая общую механистическую зависимость от фланкирующих повторов.

History

По мере сборки генома человека Бэйли, Эйхлер и их коллеги количественно оценили сегментные дупликации и показали, что они являются существенным, структурированным компонентом генома. Параллельно Лупски и Станкевич разработали концепцию геномных нарушений, обусловленных архитектурой, объясняя, почему определенные делеции и дупликации повторяются. Вместе эти направления установили, что архитектура генома, а не случайность, определяет, где возникают многие рекуррентные структурные варианты.

Key figures

• Evan E. Eichler
• Jeffrey A. Bailey
• James R. Lupski
• Paweł Stankiewicz
• Stephen W. Scherer

Seminal works

• bailey-2002
• stankiewicz-2010

Frequently asked questions

Почему сегментные дупликации связаны с рекуррентными генетическими состояниями?

Их длинные, почти идентичные копии действуют как субстраты для неаллельной гомологичной рекомбинации, поэтому фланкируемый ими регион многократно делетируется или дуплицируется с одними и теми же точками разрыва, что приводит к рекуррентным перестройкам у неродственных людей.

Чем сегментная дупликация отличается от тандемного повтора или транспозонов?

Сегментная дупликация — это большой блок (обычно более одного килобазы) высокоидентичной последовательности, скопированный в другое место; тандемные повторы — это короткие мотивы, повторяющиеся голова к хвосту, а транспозоны — это мобильные последовательности, которые перемещаются и копируют себя с помощью специализированных механизмов.