Структурные хромосомные перестройки

Структурные хромосомные перестройки — это изменения в расположении, ориентации или количестве копий сегментов хромосом, которые возникают, когда хромосомы разрываются и аномально соединяются. В отличие от числовых аномалий, которые изменяют количество целых хромосом, структурные перестройки изменяют внутреннюю организацию хромосом — удаляя, дублируя, инвертируя или перемещая блоки ДНК — и лежат в основе значительной части врожденных, развитийных и онкологических генетических нарушений.

Definition

Структурная хромосомная перестройка — это изменение структуры хромосомы, вызванное одним или несколькими разрывами с последующим аномальным воссоединением, что приводит к сегменту, который делетирован, дуплицирован, инвертирован или транслоцирован относительно нормального хромосомного набора.

Scope

Эта область знакомит читателя с основными категориями структурных изменений — делециями и дупликациями (приобретение и потеря сегментов), инверсиями и транслокациями (переориентация и обмен сегментами), а также с различием между сбалансированными и несбалансированными перестройками. В ней рассматривается, как такие перестройки формируются, как они обнаруживаются с помощью кариотипирования и хромосомного микроматричного анализа, и почему некоторые из них клинически бессимптомны у носителей, в то время как другие приводят к фенотипическим проявлениям. Это справочный обзор в рамках цитогенетики, а не клиническое руководство.

Sub-topics

• Balanced Versus Unbalanced Rearrangement
• Deletion and Duplication
• Inversion and Translocation

Core questions

• Какой сегмент какой хромосомы изменен и насколько?
• Является ли перестройка сбалансированной (без чистого приобретения или потери материала) или несбалансированной (чистое приобретение или потеря)?
• Какой молекулярный механизм привел к перестройке?
• Нарушает ли перестройка или дисрегулирует дозозависимые гены?

Key concepts

• Точка разрыва и воссоединение
• Приобретение и потеря числа копий
• Дозовая чувствительность (гаплонедостаточность и триплочувствительность)
• Сбалансированная против несбалансированной перестройки
• Кариотип и номенклатура ISCN
• Хромосомный микроматричный анализ и вариации числа копий
• Неаллельная гомологичная рекомбинация

Mechanisms

Структурные перестройки возникают из-за двуцепочечных разрывов ДНК, которые неправильно репарируются, или из-за рекомбинации между похожими (неаллельными гомологичными) последовательностями, такими как низкокопийные повторы. Хейстингс и коллеги описывают основные пути к изменению числа копий — неаллельную гомологичную рекомбинацию, негомологичное соединение концов и механизмы, основанные на репликации, — которые вместе объясняют делеции, дупликации, инверсии и транслокации. Клинические последствия перестройки в значительной степени зависят от того, был ли генетический материал приобретен или потерян, и находятся ли дозозависимые гены внутри или рядом с затронутым сегментом; сбалансированные перестройки с интактными точками разрыва часто фенотипически бессимптомны, тогда как несбалансированные изменения изменяют дозу генов.

Clinical relevance

Структурные перестройки обнаруживаются при пренатальной диагностике, оценке задержки развития и врожденных аномалий, а также в онкологической цитогенетике, и они служат основой для консультирования по риску рецидива для носителей сбалансированных перестроек. Профессиональный консенсус позиционирует хромосомный микроматричный анализ как тест первой линии для необъяснимой задержки развития или врожденных аномалий, поскольку он обнаруживает субмикроскопические приобретения и потери, которые пропускает кариотипирование. Эта статья описывает, как эти находки классифицируются и обнаруживаются, и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Epidemiology

Сбалансированные реципрокные транслокации и робертсоновские транслокации являются одними из наиболее распространенных структурных изменений в общей популяции, в то время как субмикроскопические вариации числа копий обнаруживаются у значительной части людей, обследуемых на предмет нарушений развития. Точные частоты зависят от метода обнаружения, поскольку микроматричный анализ позволяет выявлять изменения, значительно ниже предела разрешения обычного кариотипирования.

Evidence & guidelines

Миллер и коллеги (2010) опубликовали консенсусное заявление, одобренное организациями клинической генетики, рекомендующее хромосомный микроматричный анализ в качестве диагностического теста первой линии для лиц с необъяснимыми нарушениями развития или врожденными аномалиями, что отражает его более высокую диагностическую эффективность для субмикроскопических структурных вариантов по сравнению с обычным кариотипированием.

History

Признание структурных изменений хромосом последовало за установлением точных методов подсчета и полосатой окраски хромосом человека в середине двадцатого века, что позволило визуализировать делеции, дупликации, инверсии и транслокации в кариотипе. Последующее появление молекулярных и микроматричных методов, рассмотренных Алканом и коллегами, выявило гораздо более широкий ландшафт субмикроскопических структурных вариаций, чем мог разрешить световой микроскоп.

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• P. J. Hastings

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• miller-2010

Frequently asked questions

Чем структурные перестройки отличаются от числовых хромосомных аномалий?

Числовые аномалии изменяют количество целых хромосом (например, лишняя хромосома), тогда как структурные перестройки изменяют внутреннюю организацию одной или нескольких хромосом путем делеции, дупликации, инверсии или перемещения сегментов.

Почему некоторые структурные перестройки могут не вызывать симптомов?

Сбалансированные перестройки, которые не добавляют и не удаляют генетический материал и не нарушают важные гены в точках разрыва, часто оставляют дозу генов интактной, поэтому носитель может не иметь клинических проявлений, даже если структура хромосом аномальна.