Вариации числа копий

Вариации числа копий (ВЧК) — это форма структурных вариаций, при которой сегменты ДНК присутствуют в различном количестве копий у разных индивидуумов — обычно посредством делеций, уменьшающих число копий, или дупликаций, увеличивающих их. ВЧК охватывают участки от килобаз до мегабаз, составляют существенную часть генетического разнообразия человека и могут влиять на фенотип, изменяя дозировку генов, которые они включают.

Definition

Вариация числа копий — это структурный вариант, при котором сегмент ДНК, обычно размером один килобаз или более, присутствует в переменном числе копий относительно референсного генома, возникающий главным образом в результате делеций (потеря копии) и дупликаций (приобретение копии).

Scope

Эта тема охватывает приобретение и потерю копий ДНК как отдельный, определяемый дозировкой класс структурных вариаций: как возникают ВЧК, как их дозовые эффекты связаны с фенотипом, а также как они обнаруживаются и интерпретируются. Она дополняет более широкую родственную тему о хромосомных структурных вариациях, которая также включает сбалансированные перестройки. Это справочный материал по концепции, а не руководство по клиническому ведению.

Key concepts

• Приобретение копии (дупликация) и потеря копии (делеция)
• Дозировка генов
• Дозочувствительность, гаплонедостаточность и триплочувствительность
• Неаллельная гомологичная рекомбинация
• Рекуррентные и нерекуррентные ВЧК
• Доброкачественный полиморфизм числа копий
• Обнаружение с помощью хромосомного микроматричного анализа
• Неполная пенетрантность и вариабельная экспрессивность

Mechanisms

Изменения числа копий возникают главным образом посредством механизмов, основанных на рекомбинации и репликации: неаллельная гомологичная рекомбинация между фланкирующими сегментными дупликациями приводит к рекуррентным ВЧК с согласованными точками разрыва, в то время как ошибки репликации и соединение концов приводят к нерекуррентным ВЧК переменного размера (Hastings et al., 2009). ВЧК влияет на фенотип главным образом путем изменения дозировки генов — делеции дозочувствительного (гаплонедостаточного) гена или увеличения числа копий триплочувствительного гена — и может также нарушать или сливать гены в точках разрыва. Многие ВЧК являются обычными, доброкачественными полиморфизмами, и полногеномные исследования показали, что они охватывают значительную часть генома и способствуют вариациям в экспрессии генов (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010; Feuk et al., 2006).

Clinical relevance

ВЧК являются признанной причиной нарушений развития и нейропсихиатрических состояний, а также рекуррентных геномных расстройств, и хромосомный микроматричный анализ является распространенным тестом первой линии при их оценке. Интерпретация ВЧК требует различения доброкачественных полиморфизмов от изменений дозировки, влияющих на дозочувствительные гены, при этом некоторые патогенные ВЧК демонстрируют неполную пенетрантность и вариабельную экспрессивность. Эта тема описывает, как возникают и оцениваются ВЧК, и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Epidemiology

Варианты числа копий являются распространенной формой генетической вариации человека, в совокупности охватывающей значительную часть генома; крупные исследования показали, что большинство распространенных ВЧК являются доброкачественными и что они составляют измеримую долю наследуемых различий в экспрессии генов (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010).

Debates

Почему некоторые патогенные ВЧК демонстрируют вариабельные исходы?

Некоторые ВЧК, связанные с заболеваниями, демонстрируют неполную пенетрантность и вариабельную экспрессивность, при этом носители варьируются от не затронутых до тяжело затронутых; это объясняется модифицирующими вариантами, вторыми ударами и факторами окружающей среды, что усложняет прогнозирование исхода только на основе ВЧК.

Seminal works

• hastings-2009
• wtccc-2010
• feuk-2006

Frequently asked questions

Как вариация числа копий связана со структурной вариацией?

Вариация числа копий является подмножеством структурной вариации, в частности несбалансированных изменений — делеций и дупликаций — которые изменяют количество копий сегмента ДНК, в отличие от сбалансированных перестроек, таких как инверсии и транслокации.

Все ли варианты числа копий вредны?

Нет. Многие ВЧК являются обычными, доброкачественными полиморфизмами без видимого эффекта. Клиническая значимость зависит от размера и расположения изменения, а также от того, изменяет ли оно дозировку генов, чувствительных к числу копий.