Хронический миелоидный лейкоз

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) — это миелопролиферативное новообразование, обусловленное химерным геном BCR-ABL1, который является молекулярным следствием филадельфийской хромосомы. Он служит прототипом рака, определяемого единичным рецидивирующим генетическим поражением, и характерно проходит путь от индолентной хронической фазы к более агрессивным акселерированной и бластной фазам, если клон не контролируется.

Definition

Хронический миелоидный лейкоз — это клональное миелопролиферативное новообразование гемопоэтических стволовых клеток, определяемое химерным геном BCR-ABL1, возникающим из филадельфийской хромосомы, который кодирует конститутивно активную тирозинкиназу, стимулирующую экспансию гранулоцитарного ростка.

Scope

Эта тема охватывает биологию и естественное течение ХМЛ: филадельфийскую хромосому и химерный ген BCR-ABL1, кодируемую им конститутивно активную тирозинкиназу, трехфазное клиническое течение и роль молекулярного мониторинга. Это справочный материал по заболеванию и его научной основе, а не протокол лечения; конкретные схемы лекарственной терапии и дозировки находятся вне сферы рассмотрения.

Key concepts

• Филадельфийская хромосома (t(9;22))
• Химерный ген BCR-ABL1
• Конститутивно активная тирозинкиназа
• Хроническая, акселерированная и бластная фазы
• Мониторинг транскрипта BCR-ABL1
• Ингибирование тирозинкиназы как концепция таргетной терапии
• Цитогенетический и молекулярный ответ

Mechanisms

Взаимная транслокация между хромосомами 9 и 22 создает филадельфийскую хромосому и сливает гены BCR и ABL1. Образующийся белок BCR-ABL1 является конститутивно активной тирозинкиназой, которая стимулирует пролиферацию и выживание миелоидных предшественников независимо от нормальных сигналов роста, производя расширенную гранулоцитарную массу, характеризующую заболевание. Этот единственный, четко определенный молекулярный драйвер делает ХМЛ парадигмой таргетной терапии рака посредством ингибирования тирозинкиназы, а уровень транскрипта BCR-ABL1 обеспечивает количественный маркер бремени заболевания (Rowley, 1973; Hochhaus et al., 2020).

Clinical relevance

ХМЛ является определяющим примером того, как выявление специфического молекулярного драйвера изменяет понимание и мониторинг рака, и его ведение теперь руководствуется количественным молекулярным ответом. Эта статья описывает заболевание и его биологию на справочном уровне и не предоставляет индивидуальных диагностических или лечебных рекомендаций.

Epidemiology

ХМЛ — это редкий лейкоз у взрослых, заболеваемость которым возрастает с возрастом и имеет небольшое преобладание у мужчин; при эффективном контроле драйверного клона распространенность увеличилась, поскольку пораженные люди живут дольше (Hochhaus et al., 2020).

Evidence & guidelines

Диагностика, определение фазы и контрольные точки ответа при ХМЛ рассматриваются в классификации миелоидных новообразований ВОЗ и в рекомендациях экспертов, таких как рекомендации European LeukemiaNet, которые определяют критерии молекулярного и цитогенетического ответа и интервалы мониторинга (Arber et al., 2016; Hochhaus et al., 2020).

History

Ноуэлл и Хангерфорд описали малую маркерную хромосому — позже названную филадельфийской хромосомой — при хроническом гранулоцитарном лейкозе в 1960 году, а Роули показала в 1973 году, что она является результатом взаимной транслокации между хромосомами 9 и 22. Идентификация химерного гена BCR-ABL1 и его киназной активности впоследствии утвердила ХМЛ как модель для молекулярно-таргетной терапии (Nowell & Hungerford, 1960; Rowley, 1973).

Key figures

• Janet Rowley
• Peter Nowell
• David Hungerford

Seminal works

• nowell-hungerford-1960
• rowley-1973

Frequently asked questions

Что вызывает хронический миелоидный лейкоз на молекулярном уровне?

Химерный ген BCR-ABL1, образующийся в результате транслокации, которая создает филадельфийскую хромосому, кодирует конститутивно активную тирозинкиназу, стимулирующую неконтролируемую экспансию миелоидного ростка.

Каковы фазы ХМЛ?

ХМЛ классически описывается в трех фазах: хроническая фаза, акселерированная фаза и бластная фаза, при этом прогрессирование отражает накопление биологической агрессивности, если клон не контролируется.