Гибридные гены и хромосомные транслокации

Хромосомные транслокации объединяют сегменты двух разных хромосом, и когда разрыв происходит внутри генов или рядом с ними, они могут создавать гибридный ген — химеру, которая продуцирует химерный белок или ставит один ген под контроль другого. Такие гибридные гены являются одними из наиболее характерных онкогенных изменений при раке, определяя биологию многих лейкозов, лимфом, сарком и подгруппы карцином.

Definition

Хромосомная транслокация — это перемещение сегмента хромосомы на негомологичную хромосому; гибридный ген — это гибридный ген, образующийся, когда такая перестройка (или другое структурное изменение) объединяет части двух ранее раздельных генов, часто приводя к образованию химерного транскрипта и белка с онкогенной активностью.

Scope

Эта статья охватывает механизмы образования гибридных генов в результате транслокаций, способы, которыми гибридные гены способствуют развитию рака, их ценность в качестве диагностических маркеров и методы, используемые для их обнаружения. Она рассматривает гибридные гены как тему в рамках молекулярного профилирования опухолей и описывает биологию и методологию, а не предлагает рекомендации по тестированию или лечению.

Core questions

• Как хромосомные транслокации создают гибридные гены?
• Какими механизмами гибридные гены способствуют развитию рака — химерный белок против замены промотора?
• Почему определенные гибридные гены являются диагностическими признаками специфических типов опухолей?
• Как обнаруживаются гибридные гены, и каковы преимущества цитогенетических подходов, FISH и секвенирования?

Key concepts

• Реципрокная транслокация
• Гибридный ген и химерный белок
• Захват промотора или энхансера
• Конститутивная активация киназы
• Диагностические маркеры слияния
• Точка разрыва и партнер по слиянию
• Обнаружение с помощью FISH, ОТ-ПЦР и секвенирования РНК

Mechanisms

Когда двухцепочечный разрыв в одной хромосоме неправильно репарируется путем соединения с разрывом в другой, возникающая транслокация может сливать кодирующие последовательности двух генов или перемещать ген рядом с сильным регуляторным элементом. За этим следуют два широких онкогенных механизма. В первом случае продуцируется химерный белок с новой или дерегулированной активностью — например, гибридные гены, которые объединяют киназный домен с партнером, вызывающим конститутивную, лиганд-независимую передачу сигналов, как при слиянии EML4-ALK при раке легкого. Во втором случае транслокация помещает в остальном нормальный ген под контроль активного промотора или энхансера, что приводит к его сверхэкспрессии. Поскольку одно и то же слияние повторяется при данном типе опухоли, оно служит как драйвером, так и высокоспецифичным диагностическим маркером, обнаруживаемым с помощью кариотипирования, флуоресцентной гибридизации in situ, ОТ-ПЦР или секвенирования РНК.

Clinical relevance

Гибридные гены являются одними из наиболее ярких примеров молекулярно определенных видов рака и занимают видное место как в диагностике, так и в обосновании таргетной терапии, включая агенты, направленные на киназные слияния при различных типах опухолей. Эта статья объясняет биологию и обнаружение гибридных генов; она характеризует механизмы и доказательства и не является основанием для выбора тестов или методов лечения для отдельного человека.

Epidemiology

Рекуррентные гибридные гены определяют значительную долю гематологических злокачественных новообразований и сарком мягких тканей и встречаются в качестве драйверов в подгруппах распространенных карцином, таких как аденокарцинома легкого. Некоторые гибридные гены присутствуют при различных типах опухолей, что подтверждает тканево-независимые, определяемые слиянием группировки, в то время как крупные геномные исследования продолжают каталогизировать распространенность гибридных генов при раке.

History

Связь между хромосомной транслокацией и раком была установлена с признанием характерной перестройки при хроническом миелолейкозе и его слиянии BCR-ABL, первом молекулярно определенном онкогенном слиянии. Последующие десятилетия выявили рекуррентные слияния при лейкозах, лимфомах и саркомах, а открытие слияния EML4-ALK при раке легкого в 2007 году распространило эту парадигму на распространенные солидные опухоли. Исследования приобретенной резистентности к таргетной терапии, как при BCR-ABL, дополнительно прояснили, как развиваются раковые заболевания, вызванные слияниями.

Key figures

• Charles Sawyers
• Hiroyuki Mano

Seminal works

• soda-2007
• gorre-2001
• drilon-2018

Frequently asked questions

Как хромосомная транслокация вызывает рак?

Транслокация может создать гибридный ген, кодирующий химерный белок с аномальной активностью, такой как конститутивно активная киназа, или она может переместить ген рядом с сильным промотором или энхансером, который вызывает его сверхэкспрессию; оба эти механизма могут дать клетке преимущество в росте.

Почему гибридные гены полезны в качестве диагностических маркеров?

Поскольку определенные гибридные гены повторяются при специфических типах опухолей и редко встречаются в других местах, обнаружение характерного гибридного гена может помочь с высокой специфичностью определить идентичность опухоли, используя такие методы, как FISH, ОТ-ПЦР или секвенирование РНК.