Anormalidades Cromossômicas

Anormalidades cromossômicas são distúrbios causados por alterações no número ou na estrutura dos cromossomos que são grandes o suficiente para envolver muitos genes de uma só vez. Elas incluem alterações numéricas, como trissomia e monossomia (aneuploidia), e alterações estruturais, como deleções, duplicações, translocações e inversões. Como geralmente afetam a dosagem de muitos genes simultaneamente, frequentemente produzem síndromes multissistêmicas reconhecíveis ou perda gestacional.

Definition

Uma anormalidade cromossômica é uma alteração no número normal (por exemplo, trissomia, monossomia) ou na estrutura (por exemplo, deleção, duplicação, translocação, inversão) de um ou mais cromossomos, geralmente perturbando a dosagem de muitos genes e produzindo doença ou anormalidade do desenvolvimento.

Scope

Este tópico abrange as duas grandes classes de alterações cromossômicas — numéricas e estruturais — seus principais mecanismos (principalmente a não disjunção meiótica e a recombinação ou reparo aberrante), e a forma como o desequilíbrio cromossômico se traduz em doença. Ele trata as anormalidades cromossômicas como um tópico de patologia; não é um guia para escolhas de rastreamento pré-natal ou para o manejo de qualquer síndrome específica.

Core questions

• Como as anormalidades numéricas (aneuploidias) diferem em mecanismo e consequência dos rearranjos estruturais?
• Por que a não disjunção meiótica é a origem dominante da aneuploidia, e por que sua frequência aumenta com a idade materna?
• Quando um rearranjo estrutural é balanceado e clinicamente silencioso versus desbalanceado e patogênico?
• Como o desequilíbrio da dosagem gênica se traduz em um fenótipo multissistêmico?

Key concepts

• Aneuploidia (trissomia, monossomia)
• Não disjunção
• Poliploidia
• Deleção e duplicação
• Translocação recíproca e Robertsoniana
• Rearranjo balanceado versus desbalanceado
• Desequilíbrio da dosagem gênica
• Mosaicismo

Mechanisms

As anormalidades numéricas surgem mais frequentemente da não disjunção — falha dos cromossomos homólogos ou cromátides irmãs em se separar durante a meiose — resultando em gametas com cromossomos extras ou ausentes; erros após a fertilização produzem mosaicismo. As anormalidades estruturais surgem da quebra cromossômica e do reparo ou recombinação aberrante, produzindo deleções, duplicações, inversões e translocações. Rearranjos balanceados preservam o material genético total e são frequentemente clinicamente silenciosos no portador, mas podem gerar gametas desbalanceados; rearranjos desbalanceados alteram a dosagem gênica. O fenótipo geralmente reflete a super ou subexpressão simultânea de muitos genes ao longo do segmento afetado, como enfatizado em análises do impacto fenotípico da variação estrutural.

Clinical relevance

As anormalidades cromossômicas respondem por uma grande parte das perdas gestacionais reconhecidas no primeiro trimestre e por várias síndromes congênitas bem caracterizadas, e sua detecção é uma função central dos laboratórios de citogenética. Esta entrada explica a biologia subjacente para referência; não direciona o rastreamento, testes diagnósticos ou manejo clínico de indivíduos.

Epidemiology

Anormalidades cromossômicas são encontradas em uma maioria estimada de abortos espontâneos no primeiro trimestre e em aproximadamente uma pequena porcentagem de nascidos vivos quando alterações balanceadas e desbalanceadas são combinadas. A trissomia do 21 (síndrome de Down) é a aneuploidia autossômica mais comum compatível com a sobrevivência; as aneuploidias de cromossomos sexuais são individualmente menos graves. A associação da não disjunção com a idade materna é uma característica epidemiológica consistente.

History

A citogenética humana começou quando Tjio e Levan estabeleceram em 1956 que os humanos têm 46 cromossomos; em poucos anos, a trissomia do 21 foi identificada como a causa da síndrome de Down, e as principais aneuploidias de cromossomos sexuais foram descritas. As técnicas de bandeamento, e mais tarde o cariótipo molecular por microarray, refinaram progressivamente a resolução na qual as anormalidades cromossômicas podiam ser detectadas.

Key figures

• Joe Hin Tjio
• Albert Levan
• Jerome Lejeune

Seminal works

• tjio-levan-1956
• weischenfeldt-2013
• roizen-2003

Frequently asked questions

Qual a diferença entre uma anormalidade cromossômica numérica e uma estrutural?

Uma anormalidade numérica altera a contagem de cromossomos inteiros (por exemplo, trissomia do 21, com três cópias do cromossomo 21), enquanto uma anormalidade estrutural altera a arquitetura de um ou mais cromossomos através de deleções, duplicações, translocações ou inversões, enquanto a contagem pode permanecer a mesma.

Por que uma translocação balanceada pode causar problemas mesmo quando o portador é saudável?

Uma translocação balanceada mantém a quantidade total de material genético normal, então o portador geralmente não é afetado, mas durante a meiose pode produzir gametas com quantidades desbalanceadas de material cromossômico, aumentando a chance de aborto espontâneo ou de uma criança afetada.