Não disjunção e Origem da Aneuploidia

Não disjunção é a falha dos cromossomos em se separarem corretamente durante a divisão celular; quando ocorre na meiose, produz gametas com um cromossomo a menos ou a mais, a origem da maioria das aneuploidias constitucionais em humanos. Este tópico descreve como, quando e em qual genitor esses erros surgem.

Definition

Não disjunção é a falha dos cromossomos homólogos (na meiose I) ou das cromátides irmãs (na meiose II ou mitose) em se separarem para polos opostos, resultando em células-filhas com um número anormal de cromossomos; a não disjunção meiótica em um gameta é a principal origem de concepções trissômicas e monossômicas.

Scope

A entrada aborda o significado da não disjunção na meiose I versus meiose II, os mecanismos que levam à segregação incorreta dos cromossomos, como a origem parental e de divisão de uma aneuploidia é determinada, e a contribuição de defeitos de recombinação. É uma referência mecanicista sobre a gênese da aneuploidia, não um guia clínico ou de rastreamento.

Core questions

• O que distingue a não disjunção na meiose I da não disjunção na meiose II?
• Como é determinada a origem parental e de divisão de uma trissomia?
• Quais defeitos de recombinação e coesão predispõem um cromossomo à segregação incorreta?

Key concepts

• Não disjunção na meiose I versus meiose II
• Trissomia e monossomia
• Genitor de origem e divisão de origem
• Configurações de crossing-over suscetíveis (ausentes ou subótimas)
• Separação prematura das cromátides irmãs
• Ponto de checagem do fuso mitótico
• Mosaicismo por não disjunção pós-zigótica (mitótica)

Mechanisms

A segregação fiel requer que cada par de cromossomos seja mantido unido por um crossing-over bem posicionado e pela coesão das cromátides irmãs até a anáfase, e que a bi-orientação no fuso seja monitorada. A não disjunção surge quando essas salvaguardas falham: um bivalente sem troca (um par aquiasmático) ou carregando um crossing-over posicionado muito próximo ao centrômero ou telômero é propenso a segregar incorretamente, assim como um cromossomo cuja coesão enfraqueceu de modo que as cromátides irmãs se separam prematuramente. Tais erros geram gametas com 24 ou 22 cromossomos, produzindo trissomia ou monossomia na fertilização. O estudo de polimorfismos de DNA em indivíduos trissômicos e seus pais permite que o erro seja atribuído a um genitor e à meiose I ou II; este trabalho mostrou que a aneuploidia humana surge predominantemente no oócito, frequentemente na meiose I e ligada à recombinação alterada (Hassold & Hunt, 2001; Angell, 1997; Nagaoka et al., 2012; Webster & Schuh, 2017).

Clinical relevance

A não disjunção meiótica é a origem das trissomias autossômicas comuns e das aneuploidias de cromossomos sexuais e de uma grande fração de perdas gestacionais precoces. Conhecer a divisão e o genitor de origem informa a interpretação dos achados citogenéticos e as considerações de recorrência; o tópico explica como a aneuploidia surge e não é uma base para diagnóstico ou aconselhamento individual (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012).

Epidemiology

A aneuploidia é a classe mais comum de anormalidade cromossômica em humanos e uma das principais causas de aborto espontâneo; estudos de origem molecular atribuem a grande maioria das trissomias autossômicas a erros meióticos maternos, com uma parcela substancial ocorrendo na meiose I (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012).

History

Uma vez que a contagem de cromossomos se tornou confiável em meados do século XX, aneuploidias como a trissomia do 21 foram reconhecidas como causas comuns de distúrbios congênitos e perda gestacional. Estudos de polimorfismo de DNA então tornaram possível atribuir cada trissomia a um genitor e a uma divisão meiótica, revelando a predominância de erros maternos na meiose I e sua associação com recombinação anormal, enquanto análises de oócitos únicos documentaram os eventos diretamente (Angell, 1997; Hassold & Hunt, 2001).

Debates

Não disjunção de homólogos inteiros versus separação prematura de cromátides irmãs

Modelos clássicos atribuem erros da meiose I à falha de homólogos inteiros em se separar, mas análises diretas de oócitos humanos também implicam a separação prematura de cromátides irmãs e a segregação reversa, sugerindo que a via de erro da meiose I é mais heterogênea do que um único mecanismo.

Key figures

• Terry Hassold
• Patricia Hunt
• Renée Angell
• Melina Schuh

Seminal works

• hassold-hunt-2001
• angell-1997
• nagaoka-2012

Frequently asked questions

Qual a diferença entre não disjunção na meiose I e na meiose II?

Na não disjunção da meiose I, cromossomos homólogos inteiros falham em se separar; na meiose II, são as cromátides irmãs que falham em se separar. A distinção pode frequentemente ser inferida a partir de quais regiões cromossômicas parentais estão presentes na trissomia.

Por que a maioria das aneuploidias humanas é de origem materna?

A grande maioria das trissomias autossômicas é rastreada até erros no oócito, e não no espermatozoide, refletindo características da meiose feminina, como a longa parada dos oócitos e a perda gradual da coesão cromossômica ao longo do tempo.