Rearranjos Cromossômicos Estruturais

Rearranjos cromossômicos estruturais são alterações no arranjo, orientação ou número de cópias de segmentos cromossômicos que surgem quando os cromossomos se quebram e se unem de forma anormal. Ao contrário das anormalidades numéricas, que alteram a contagem de cromossomos inteiros, os rearranjos estruturais remodelam a organização interna dos cromossomos — deletando, duplicando, invertendo ou realocando blocos de DNA — e são a base de uma grande parte dos achados genéticos congênitos, de desenvolvimento e oncológicos.

Definition

Um rearranjo cromossômico estrutural é uma alteração da estrutura cromossômica produzida por uma ou mais quebras seguidas de reunião anormal, resultando em um segmento que é deletado, duplicado, invertido ou translocado em relação ao complemento cromossômico normal.

Scope

Esta área orienta o leitor sobre as principais categorias de alteração estrutural — deleções e duplicações (ganhos e perdas de segmentos), inversões e translocações (reorientação e troca de segmentos), e a distinção entre rearranjos balanceados e desbalanceados. Ela aborda como tais rearranjos se formam, como são detectados por cariotipagem e microarray cromossômico, e por que alguns são clinicamente silenciosos em portadores, enquanto outros produzem fenótipos. É uma visão geral de referência dentro da citogenética, não uma orientação clínica.

Sub-topics

• Balanced Versus Unbalanced Rearrangement
• Deletion and Duplication
• Inversion and Translocation

Core questions

• Qual segmento de qual cromossomo está alterado e em que extensão?
• O rearranjo é balanceado (sem ganho ou perda líquida de material) ou desbalanceado (ganho ou perda líquida)?
• Qual mecanismo molecular gerou o rearranjo?
• O rearranjo interrompe ou desregula genes sensíveis à dose?

Key concepts

• Ponto de quebra e reunião
• Ganho e perda do número de cópias
• Sensibilidade à dose (haploinsuficiência e triplossensibilidade)
• Rearranjo balanceado versus desbalanceado
• Cariótipo e nomenclatura ISCN
• Microarray cromossômico e variação do número de cópias
• Recombinação homóloga não alélica

Mechanisms

Os rearranjos estruturais originam-se de quebras de fita dupla de DNA que são reparadas incorretamente, ou de recombinação entre sequências semelhantes (homólogas não alélicas), como repetições de baixa cópia. Hastings e colegas descrevem as principais vias para a alteração do número de cópias — recombinação homóloga não alélica, junção de extremidades não homólogas e mecanismos baseados na replicação — que, juntas, respondem por deleções, duplicações, inversões e translocações. A consequência clínica de um rearranjo depende em grande parte de o material genético ser ganho ou perdido e de os genes sensíveis à dose estarem dentro ou perto do segmento afetado; rearranjos balanceados com pontos de quebra intactos são frequentemente fenotipicamente silenciosos, enquanto alterações desbalanceadas alteram a dosagem gênica.

Clinical relevance

Os rearranjos estruturais são detectados no diagnóstico pré-natal, na avaliação de deficiência de desenvolvimento e anomalias congênitas, e na citogenética do câncer, e fornecem informações para o aconselhamento de risco de recorrência para portadores de rearranjos balanceados. O consenso profissional posiciona o microarray cromossômico como um teste de primeira linha para deficiência de desenvolvimento inexplicada ou anomalias congênitas porque ele detecta ganhos e perdas submicroscópicos que a cariotipagem não identifica. Esta entrada descreve como esses achados são categorizados e detectados e não é uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

Epidemiology

As translocações recíprocas balanceadas e as translocações Robertsonianas estão entre os achados estruturais mais comuns na população geral, enquanto as variantes submicroscópicas do número de cópias são detectáveis em uma fração substancial de indivíduos avaliados para distúrbios do desenvolvimento. As frequências precisas dependem do método de detecção, uma vez que o microarray resolve alterações muito abaixo do limite da cariotipagem convencional.

Evidence & guidelines

Miller e colegas (2010) emitiram uma declaração de consenso, endossada por organizações de genética clínica, recomendando o microarray cromossômico como um teste diagnóstico de primeira linha para indivíduos com deficiências de desenvolvimento inexplicadas ou anomalias congênitas, refletindo seu maior rendimento diagnóstico para variantes estruturais submicroscópicas do que a cariotipagem convencional.

History

O reconhecimento da alteração cromossômica estrutural seguiu o estabelecimento da contagem precisa de cromossomos humanos e das técnicas de bandeamento em meados do século XX, que permitiram que deleções, duplicações, inversões e translocações fossem visualizadas no cariótipo. O advento posterior de métodos moleculares e baseados em array, revisados por Alkan e colegas, revelou um panorama muito maior de variação estrutural submicroscópica do que a microscopia de luz poderia resolver.

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• P. J. Hastings

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• miller-2010

Frequently asked questions

Como os rearranjos estruturais diferem das anormalidades cromossômicas numéricas?

As anormalidades numéricas alteram o número de cromossomos inteiros (por exemplo, um cromossomo extra), enquanto os rearranjos estruturais alteram a organização interna de um ou mais cromossomos, deletando, duplicando, invertendo ou realocando segmentos.

Por que alguns rearranjos estruturais podem não causar sintomas?

Rearranjos balanceados que não adicionam nem removem material genético, e que não interrompem genes importantes em seus pontos de quebra, frequentemente mantêm a dosagem gênica intacta, de modo que um portador pode não apresentar características clínicas, mesmo que a estrutura cromossômica seja anormal.