Doenças Genéticas Monogénicas

Doenças genéticas monogénicas são distúrbios causados principalmente por mutação num único gene, produzindo padrões de herança que seguem as leis de Mendel. Incluem condições autossómicas dominantes, autossómicas recessivas e ligadas ao X, bem como distúrbios causados por mutação no ADN mitocondrial. Embora cada distúrbio individual seja geralmente raro, coletivamente afetam uma fração substancial de pessoas e têm sido centrais para a compreensão de como o genótipo produz o fenótipo.

Definition

Uma doença monogénica (de gene único, mendeliana) é um distúrbio causado principalmente por mutação num gene, transmitido num padrão de herança reconhecível — autossómico dominante, autossómico recessivo, ligado ao X, ou (para genes mitocondriais) materno — onde o defeito genético é o principal determinante do fenótipo.

Scope

Este tópico abrange os principais modos de herança monogênica, os conceitos de penetrância e expressividade, a distinção entre mutação herdada e de novo, e como um único produto génico alterado produz a doença. É enquadrado como uma referência de patologia e genética; não fornece aconselhamento genético, aconselhamento sobre testes de portador ou gestão para qualquer condição específica.

Core questions

• Como surgem os padrões de herança autossómica dominante, autossómica recessiva e ligada ao X a partir da localização e dominância do alelo mutante?
• Por que alguns distúrbios de gene único mostram penetrância incompleta ou expressividade variável?
• Como uma mutação de novo produz um distúrbio de gene único num filho de pais não afetados?
• Como a função da proteína afetada (enzima, estrutural, recetor) molda o mecanismo da doença?

Key concepts

• Herança mendeliana
• Transmissão autossómica dominante e recessiva
• Herança ligada ao X
• Penetrância e expressividade
• Mutação com perda de função versus ganho de função
• Mutação de novo
• Heterogeneidade de locus e alélica
• Herança mitocondrial (materna)

Mechanisms

Uma mutação num único gene altera a quantidade ou função do seu produto proteico. Mutações com perda de função reduzem ou abolem a atividade e são comumente recessivas (dois alelos defeituosos necessários para a doença), mas podem ser dominantes quando uma cópia funcional é insuficiente (haploinsuficiência); mutações com ganho de função ou dominante-negativas podem causar doença com um único alelo alterado. O padrão de herança segue a localização do gene (autossoma versus cromossoma X) e a relação de dominância do alelo mutante. Alguns distúrbios surgem de novo a partir de novas mutações, uma causa cada vez mais reconhecida de doença grave de início precoce. Mutações no genoma mitocondrial são transmitidas maternalmente e mostram efeitos de limiar da heteroplasmia.

Clinical relevance

Os distúrbios de gene único ilustram a ligação mais direta entre genótipo e fenótipo e sustentam grande parte da genética clínica e da patologia de erros inatos. Esta entrada descreve a herança e o mecanismo para orientação; não é uma base para diagnosticar, aconselhar ou tratar qualquer indivíduo ou família.

Epidemiology

Milhares de distúrbios de gene único estão catalogados (por exemplo, no OMIM), e embora cada um seja tipicamente raro, juntos são uma causa importante de doenças infantis e hereditárias. As mutações de novo contribuem substancialmente para distúrbios esporádicos graves, incluindo muitas síndromes de deficiência intelectual e de desenvolvimento.

History

O conceito de Garrod de erros inatos do metabolismo (1908) ligou pela primeira vez a herança mendeliana à doença bioquímica, baseando-se nas leis de Mendel. A catalogação de McKusick de fenótipos mendelianos, formalizada como OMIM, sistematizou o campo, e o sequenciamento moderno expandiu o catálogo e revelou o papel principal da mutação de novo em distúrbios esporádicos graves.

Key figures

• Gregor Mendel
• Archibald Garrod
• Victor McKusick
• Joris Veltman

Seminal works

• garrod-1908
• mckusick-2007
• veltman-2012-mono

Frequently asked questions

O que torna uma doença 'monogénica'?

Uma doença monogénica é aquela cuja causa é dominada pela mutação num único gene, tendendo a seguir um padrão de herança claro nas famílias. Isso contrasta com as doenças multifatoriais, onde muitos genes e fatores ambientais contribuem cada um com um pequeno efeito.

Um distúrbio de gene único pode aparecer num filho cujos pais não são afetados?

Sim. O filho pode herdar dois alelos recessivos de pais portadores não afetados, ou o distúrbio pode resultar de uma mutação de novo que surgiu recentemente no óvulo, espermatozoide ou embrião precoce e está ausente em ambos os pais.