Doenças Genéticas e Patologia do Desenvolvimento
Doenças genéticas e patologia do desenvolvimento é a área da patologia geral que se ocupa das doenças que surgem de alterações no genoma ou de distúrbios do desenvolvimento embrionário e fetal. Abrange anomalias cromossómicas de cromossomas inteiros e estruturais, doenças monogênicas (mendelianas) e mitocondriais, condições multifatoriais em que a suscetibilidade herdada interage com o ambiente, defeitos congênitos estruturais e os mecanismos epigenéticos que regulam a expressão gênica sem alterar a sequência de DNA.
Definition
A patologia genética e do desenvolvimento estuda os mecanismos pelos quais as alterações herdadas ou adquiridas no genoma, e os distúrbios do desenvolvimento normal, dão origem a doenças estruturais e funcionais, que vão desde a aneuploidia cromossómica e mutações de um único gene até à suscetibilidade poligênica e desregulação epigenética.
Scope
Esta área orienta o leitor através de cinco tópicos: anomalias cromossómicas, doenças genéticas monogênicas, malformações congênitas e defeitos de nascença, a base genética da suscetibilidade a doenças e epigenética e regulação gênica na doença. É enquadrada como um mapa de referência de como os mecanismos genéticos e de desenvolvimento causam ou predispõem à doença, e não como um guia para o diagnóstico, aconselhamento ou tratamento de qualquer indivíduo.
Sub-topics
Core questions
- Como as alterações em diferentes escalas do genoma — cromossomas inteiros, rearranjos estruturais, genes únicos e marcas epigenéticas — se traduzem em fenótipos de doença?
- Por que algumas doenças são herdadas em padrões mendelianos simples, enquanto a maioria das doenças comuns é multifatorial?
- Como os distúrbios do desenvolvimento embrionário e fetal produzem malformações congênitas?
- O que distingue a alteração genética herdada (linha germinativa) da adquirida (somática) na doença?
Key concepts
- Mutação da linha germinativa versus somática
- Doenças cromossómicas versus monogênicas versus multifatoriais
- Relação genótipo-fenótipo
- Penetrância e expressividade
- Interação gene-ambiente
- Regulação epigenética da expressão gênica
- Disrupção do desenvolvimento e malformação
Mechanisms
A doença nesta área tem origem em várias escalas. Erros na segregação cromossómica meiótica produzem aneuploidias; rearranjos estruturais deletam, duplicam ou reposicionam segmentos genômicos. Mutações em genes individuais — herdadas ou surgindo de novo — interrompem a função proteica e causam doenças mendelianas. Para doenças comuns, muitas variantes de pequeno efeito combinam-se com exposições ambientais para moldar a suscetibilidade, uma arquitetura destacada por estudos de associação genômica ampla e pela discussão da herdabilidade perdida. Distúrbios dos programas rigidamente regulados do desenvolvimento embrionário produzem malformações congênitas, e marcas epigenéticas reversíveis (metilação do DNA, modificação de histonas) alteram a expressão gênica e podem ser desreguladas na doença.
Clinical relevance
A compreensão dos mecanismos genéticos e do desenvolvimento sustenta como a medicina laboratorial e a patologia classificam as doenças hereditárias, interpretam os testes citogenéticos e moleculares e raciocinam sobre a recorrência e a suscetibilidade. Esta entrada descreve mecanismos e conceitos para orientação; não é uma base para diagnóstico individual, aconselhamento genético ou decisões de tratamento.
Epidemiology
Coletivamente, as doenças genéticas e congênitas são um importante contribuinte para a morbidade infantil, perda gestacional e incapacidade ao longo da vida, e a suscetibilidade herdada contribui para quase todas as doenças comuns do adulto. As frequências específicas variam amplamente por doença e população e são abordadas nas entradas de tópicos individuais.
History
O campo cresceu a partir do conceito de erros inatos do metabolismo de Garrod no início do século XX e das leis da herança de Mendel, através do estabelecimento da citogenética humana no final da década de 1950, da catalogação de doenças mendelianas por McKusick (OMIM) e da era molecular e genômica do mapeamento genético, estudos de associação genômica ampla e sequenciamento de alto rendimento que reformularam tanto as doenças raras quanto as comuns em termos genéticos.
Key figures
- Archibald Garrod
- Victor McKusick
- Teri Manolio
- Evan Eichler
Related topics
Seminal works
- manolio-2009
- eichler-2019
- veltman-2012
Frequently asked questions
- Qual é a diferença entre uma doença genética e uma doença congênita?
- Uma doença genética é causada por uma alteração no genoma e pode ou não estar presente ao nascimento, enquanto uma doença congênita é qualquer condição presente ao nascimento, que pode ter uma causa genética, ambiental ou de desenvolvimento desconhecida. As duas categorias se sobrepõem, mas não são idênticas.
- Todas as doenças genéticas são herdadas?
- Não. Algumas surgem de novas mutações (de novo) não presentes em nenhum dos pais, e mutações somáticas adquiridas após a concepção também podem causar doenças sem serem herdadas.