अनुक्रम वेरिएंट वर्गीकरण ढाँचे

अनुक्रम वेरिएंट वर्गीकरण ढाँचे संरचित नियम-समूह होते हैं जो डीएनए वेरिएंट के बारे में बिखरे हुए साक्ष्यों को एक एकल, प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य महत्व श्रेणी में अनुवादित करते हैं। व्यक्तिगत निर्णय पर निर्भर रहने के बजाय, वे यह निर्दिष्ट करते हैं कि किस प्रकार के साक्ष्य मायने रखते हैं, प्रत्येक का कितना प्रबल भार होता है, और भारित साक्ष्य रोगजनक, संभावित रोगजनक, अनिश्चित महत्व, संभावित सौम्य और सौम्य जैसी श्रेणियों में कैसे संयोजित होते हैं।

Definition

एक अनुक्रम वेरिएंट वर्गीकरण ढाँचा साक्ष्य मानदंडों और संयोजन नियमों का एक संहिताबद्ध समूह है जो जनसंख्या, कम्प्यूटेशनल, कार्यात्मक और अलगाव साक्ष्य का उपयोग करके डीएनए अनुक्रम वेरिएंट को एक परिभाषित महत्व श्रेणी में असाइन करता है।

Scope

यह प्रविष्टि साक्ष्य-आधारित वेरिएंट वर्गीकरण के तर्क को शामिल करती है: उपयोग किए गए साक्ष्य की पंक्तियाँ, स्तरीय आउटपुट, जर्मलाइन और सोमाटिक सेटिंग्स के लिए प्रमुख ढाँचे, और संगति तथा पुनर्वर्गीकरण की व्यावहारिक चुनौतियाँ। यह एक कार्यप्रणाली विषय है, किसी व्यक्तिगत वेरिएंट के लिए नैदानिक मार्गदर्शन नहीं।

Core questions

• साक्ष्य की कौन सी श्रेणियाँ स्वीकार्य हैं, और प्रत्येक का भार कैसे निर्धारित किया जाता है?
• भारित मानदंड अंतिम महत्व श्रेणी में कैसे संयोजित होते हैं?
• जर्मलाइन और सोमाटिक ढाँचे अपने लक्ष्यों और आउटपुट में कैसे भिन्न होते हैं?
• प्रयोगशालाओं में वर्गीकरण को कैसे सुसंगत रखा जाता है, और किसी वेरिएंट को कब पुनर्वर्गीकृत किया जाना चाहिए?

Key concepts

• पाँच-स्तरीय जर्मलाइन वर्गीकरण
• साक्ष्य मानदंड और शक्ति स्तर
• जनसंख्या आवृत्ति साक्ष्य
• कम्प्यूटेशनल (इन सिलिको) भविष्यवाणी
• कार्यात्मक और अलगाव साक्ष्य
• अनिश्चित महत्व का वेरिएंट
• समय के साथ पुनर्वर्गीकरण

Mechanisms

एक ढाँचा असतत साक्ष्य मानदंडों को परिभाषित करता है — उदाहरण के लिए, बड़ी जनसंख्या डेटाबेस में अनुपस्थिति या दुर्लभता, क्षति की कम्प्यूटेशनल भविष्यवाणियाँ, प्रायोगिक कार्यात्मक डेटा, डी नोवो घटना, और परिवारों में रोग के साथ सह-अलगाव — और प्रत्येक को एक दिशा (रोगजनक या सौम्य की ओर) और एक शक्ति (जैसे सहायक, मध्यम, प्रबल, बहुत प्रबल) असाइन करता है। किसी दिए गए वेरिएंट द्वारा पूरे किए गए मानदंडों को फिर स्पष्ट नियमों के अनुसार संयोजित किया जाता है ताकि पाँच जर्मलाइन श्रेणियों में से एक प्राप्त हो सके (रिचर्ड्स एट अल., 2015)। जनसंख्या संदर्भ संसाधन जैसे बड़े बाधा डेटाबेस आवृत्ति साक्ष्य का अधिकांश भाग प्रदान करते हैं और यह निर्धारित करते हैं कि प्रत्येक जीन भिन्नता के प्रति कितना सहिष्णु है (कार्ज़ेव्स्की एट अल., 2020), जबकि कम्प्यूटेशनल प्राथमिकता उपकरण औपचारिक वर्गीकरण से पहले उम्मीदवार वेरिएंट को रैंक करते हैं (आइलबेक एट अल., 2017)। कैंसर ढाँचा इस तर्क को वंशानुगत जोखिम के बजाय नैदानिक कार्यक्षमता के लिए अनुकूलित करता है, चिकित्सीय, रोगनिदानिक और नैदानिक महत्व के आधार पर सोमाटिक वेरिएंट को रैंक करता है (ली एट अल., 2017)।

Clinical relevance

वर्गीकरण ढाँचे यह निर्धारित करते हैं कि वेरिएंट के निष्कर्षों की रिपोर्ट चिकित्सकों और रोगियों को कैसे की जाती है, और उनकी श्रेणियों और सीमाओं को समझना एक आणविक रिपोर्ट का मूल्यांकन करने के लिए केंद्रीय है। यह प्रविष्टि श्रेणियों के पीछे के तर्क को समझाती है; यह वेरिएंट-विशिष्ट व्याख्या या परामर्श प्रदान नहीं करती है, जिसके लिए योग्य नैदानिक इनपुट की आवश्यकता होती है।

Evidence & guidelines

प्रमुख जर्मलाइन संदर्भ 2015 ACMG/AMP दिशानिर्देश (रिचर्ड्स एट अल., 2015) है, और प्रमुख सोमाटिक संदर्भ 2017 AMP/ASCO/CAP दिशानिर्देश (ली एट अल., 2017) है। जनसंख्या बाधा डेटा (कार्ज़ेव्स्की एट अल., 2020) और वेरिएंट प्राथमिकता की समीक्षाएँ (आइलबेक एट अल., 2017) उन साक्ष्य स्रोतों का वर्णन करती हैं जिन पर ये ढाँचे आधारित हैं।

History

मानकीकृत मानदंडों से पहले, प्रयोगशालाएँ असंगत तदर्थ नियमों के साथ वेरिएंट को वर्गीकृत करती थीं, जिससे एक ही वेरिएंट के लिए विरोधाभासी कॉल उत्पन्न होते थे। 2015 ACMG/AMP दिशानिर्देश ने जर्मलाइन अभ्यास को एक साझा पाँच-स्तरीय योजना में समेकित किया, और 2017 AMP/ASCO/CAP दिशानिर्देश ने कैंसर के लिए भी ऐसा ही किया; बाद में विस्तारित जनसंख्या डेटाबेस ने आवृत्ति-आधारित मानदंडों को और अधिक सटीक बनाया।

Debates

प्रयोगशालाओं के बीच असंगत वर्गीकरणों को कैसे सुलझाया जाना चाहिए?

एक ही वेरिएंट को कभी-कभी विभिन्न प्रयोगशालाओं द्वारा अलग-अलग वर्गीकृत किया जाता है क्योंकि मानदंडों को निर्णय के साथ लागू किया जाता है; असंगति को कम करने के लिए डेटा साझाकरण और मानदंडों की शक्तियों का स्पष्ट विनिर्देश प्रस्तावित किया गया है, लेकिन अवशिष्ट व्यक्तिपरकता बनी रहती है।

Seminal works

• richards-2015
• li-2017

Frequently asked questions

ACMG/AMP जर्मलाइन ढाँचे में पाँच श्रेणियाँ क्या हैं?

रोगजनक, संभावित रोगजनक, अनिश्चित महत्व, संभावित सौम्य, और सौम्य — परिभाषित नियमों के अनुसार भारित साक्ष्य पंक्तियों के संयोजन द्वारा असाइन किया गया।

वंशानुगत रोग बनाम कैंसर के लिए एक ही वेरिएंट को अलग तरह से क्यों वर्गीकृत किया जा सकता है?

जर्मलाइन ढाँचे यह पूछते हैं कि क्या कोई वेरिएंट वंशानुगत रोग का कारण बनता है, जबकि कैंसर ढाँचा चिकित्सीय प्रासंगिकता जैसी नैदानिक कार्यक्षमता के आधार पर सोमाटिक वेरिएंट को रैंक करता है, इसलिए लक्ष्य और आउटपुट भिन्न होते हैं।