आनुवंशिक उत्परिवर्तन विश्लेषण और व्याख्या

आनुवंशिक उत्परिवर्तन विश्लेषण और व्याख्या आणविक विकृति विज्ञान का वह क्षेत्र है जो डीएनए अनुक्रम और खुराक में परिवर्तनों का पता लगाने और फिर यह तय करने से संबंधित है कि उन परिवर्तनों का क्या अर्थ है — क्या एक प्रकार रोगजनक है, सौम्य है, या अनिश्चित महत्व का है, और क्या यह वंशानुगत है या अधिग्रहित है। यह अनुक्रमण और जीनोमिक परख के तकनीकी आउटपुट को जैविक और नैदानिक महत्व के बारे में एक संरचित, साक्ष्य-भारित निर्णय से जोड़ता है।

Definition

आनुवंशिक उत्परिवर्तन विश्लेषण और व्याख्या डीएनए अनुक्रम और संरचनात्मक प्रकारों का व्यवस्थित पता लगाना और साक्ष्य-आधारित वर्गीकरण है, जिसमें प्रत्येक प्रकार को जनसंख्या, कम्प्यूटेशनल, कार्यात्मक और पृथक्करण साक्ष्य का उपयोग करके एक महत्व श्रेणी (उदाहरण के लिए रोगजनक, संभावित रोगजनक, अनिश्चित, संभावित सौम्य, सौम्य) सौंपी जाती है।

Scope

यह क्षेत्र पाठक को मुख्य व्याख्यात्मक समस्याओं से परिचित कराता है: मानकीकृत ढाँचों के विरुद्ध प्रकारों को कैसे वर्गीकृत किया जाता है, तंत्र (कार्य की हानि बनाम लाभ) व्याख्या को कैसे आकार देता है, बड़ी प्रतिलिपि-संख्या और संरचनात्मक परिवर्तनों को कैसे संभाला जाता है, स्प्लिसिंग और नियामक क्षेत्रों में प्रकारों का आकलन कैसे किया जाता है, और दैहिक (अधिग्रहित) प्रकारों को जर्मलाइन (वंशानुगत) प्रकारों से कैसे अलग किया जाता है। यह एक संदर्भ अवलोकन है; विस्तृत अनिवार्यताएँ इसके नीचे के विषय प्रविष्टियों में हैं।

Sub-topics

• कॉपी संख्या वेरिएंट और संरचनात्मक वेरिएंट
• कार्य-क्षति और कार्य-लाभ उत्परिवर्तन
• अनुक्रम वेरिएंट वर्गीकरण ढाँचे
• दैहिक बनाम जर्मलाइन उत्परिवर्तन मूल्यांकन
• स्प्लिसिंग वेरिएंट और नियामक म्यूटेशन

Core questions

• डीएनए परिवर्तन के कितने प्रकार मौजूद हैं, और उन्हें मानकीकृत तरीके से कैसे पता लगाया और वर्णित किया जाता है?
• साक्ष्य की अभिसारी रेखाओं से एक प्रकार का नैदानिक या जैविक महत्व कैसे स्थापित किया जाता है?
• एक प्रकार का आणविक तंत्र इसकी व्याख्या को कैसे सूचित करता है?
• वंशानुगत (जर्मलाइन) और अधिग्रहित (दैहिक) प्रकारों को कैसे अलग किया जाता है, और यह अंतर क्यों मायने रखता है?

Key concepts

• अनुक्रम प्रकार
• रोगजनकता वर्गीकरण
• अनिश्चित महत्व का प्रकार
• कार्य की हानि और कार्य का लाभ
• प्रतिलिपि-संख्या और संरचनात्मक भिन्नता
• दैहिक बनाम जर्मलाइन उत्पत्ति
• साक्ष्य-आधारित प्रकार मूल्यांकन

Mechanisms

व्याख्या एक प्रकार के बारे में कई, आंशिक रूप से स्वतंत्र साक्ष्य एकत्र करके और उन्हें एक श्रेणी में संयोजित करके आगे बढ़ती है। जनसंख्या आवृत्ति डेटाबेस इंगित करते हैं कि क्या एक प्रकार दुर्लभ बीमारी का कारण बनने के लिए बहुत आम है; कम्प्यूटेशनल भविष्यवक्ता प्रोटीन या स्प्लिसिंग पर प्रभाव का अनुमान लगाते हैं; कार्यात्मक अध्ययन प्रयोगात्मक रूप से परिणाम का परीक्षण करते हैं; और परिवार पृथक्करण प्रकार को फेनोटाइप से जोड़ता है। जर्मलाइन प्रकारों के लिए ACMG/AMP ढाँचा और दैहिक प्रकारों के लिए AMP/ASCO/CAP ढाँचा यह औपचारिक रूप देता है कि इन धागों को अंतिम वर्गीकरण में कैसे भारित किया जाता है। तंत्र पूरे में मायने रखता है: एक जीन में एक फ्रेमशिफ्ट जो हैप्लोइंसफिशिएंसी के माध्यम से कार्य करता है, एक ऑन्कोजीन में एक मिसेंस परिवर्तन से अलग तरीके से व्याख्या किया जाता है जो सक्रियण के माध्यम से कार्य करता है, जैसा कि प्रकार प्राथमिकता और कैंसर जीनोम की समीक्षाओं में संक्षेपित किया गया है।

Clinical relevance

प्रकार व्याख्या जीनोमिक चिकित्सा के अधिकांश भाग को रेखांकित करती है, मेंडेलियन रोग के निदान से लेकर ट्यूमर के लक्षण वर्णन तक, और व्याख्या रिपोर्टों को गंभीर रूप से पढ़ना प्रयोगशाला और नैदानिक अभ्यास का हिस्सा है। यह क्षेत्र बताता है कि महत्व के बारे में कैसे तर्क दिया जाता है और रिपोर्ट किया जाता है; यह वर्गीकरण ढाँचों के तर्क को समझाता है और व्यक्तिगत आनुवंशिक परामर्श या उपचार निर्णयों का विकल्प नहीं है।

Evidence & guidelines

दो सर्वसम्मत ढाँचे अभ्यास को आधार बनाते हैं: जर्मलाइन अनुक्रम प्रकारों के लिए 2015 ACMG/AMP मानक (रिचर्ड्स एट अल।, 2015) और कैंसर में दैहिक प्रकारों के लिए 2017 AMP/ASCO/CAP मानक (ली एट अल।, 2017)। कार्यप्रणाली संबंधी समीक्षाएँ बताती हैं कि कम्प्यूटेशनल और जनसंख्या साक्ष्य प्रकार प्राथमिकता को कैसे बढ़ावा देते हैं (आइलबेक एट अल।, 2017), और कैंसर जीनोम परिदृश्यों के सर्वेक्षण व्याख्या के दैहिक पक्ष को फ्रेम करते हैं (वोगेलस्टीन एट अल।, 2013)।

History

प्रकार व्याख्या तब परिपक्व हुई जब अनुक्रमण एकल जीन से एक्सोम और जीनोम तक बढ़ा। प्रारंभिक तदर्थ निर्णय संरचित मानदंडों को रास्ता देते थे, जो 2015 ACMG/AMP दिशानिर्देश में जर्मलाइन प्रकारों के लिए और कैंसर के लिए 2017 AMP/ASCO/CAP दिशानिर्देश में समेकित किए गए थे; बड़े जनसंख्या डेटाबेस और कम्प्यूटेशनल भविष्यवक्ताओं ने इन ढाँचों के लिए साक्ष्य आधार को उत्तरोत्तर मजबूत किया।

Seminal works

• richards-2015
• li-2017
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

आनुवंशिक प्रकार की व्याख्या करने का क्या अर्थ है?

इसका अर्थ है साक्ष्य — जनसंख्या आवृत्ति, कम्प्यूटेशनल भविष्यवाणी, कार्यात्मक डेटा, और वंशानुक्रम पैटर्न — को मिलाकर यह तय करना कि क्या डीएनए परिवर्तन से बीमारी होने की संभावना है, हानिरहित है, या अभी तक वर्गीकृत नहीं किया जा सकता है।

इतने सारे प्रकारों को 'अनिश्चित महत्व का' क्यों लेबल किया जाता है?

जब उपलब्ध साक्ष्य अपर्याप्त या विरोधाभासी होते हैं, तो वर्गीकरण ढाँचे जानबूझकर एक प्रकार को अनिश्चित श्रेणी में रखते हैं बजाय इसके कि इसे रोगजनक या सौम्य के रूप में अधिक बताया जाए; अधिक साक्ष्य जमा होने पर पुनर्वर्गीकरण हो सकता है।