कार्य-क्षति और कार्य-लाभ उत्परिवर्तन

कार्य-क्षति और कार्य-लाभ दो व्यापक तरीके बताते हैं जिनसे एक उत्परिवर्तन जीन उत्पाद के कार्य को बदल सकता है। कार्य-क्षति प्रकार जीन की सामान्य गतिविधि को कम या समाप्त कर देता है, जबकि कार्य-लाभ प्रकार एक नई या बढ़ी हुई गतिविधि प्रदान करता है। यह अंतर प्रकार की व्याख्या के लिए केंद्रीय है क्योंकि किसी दिए गए जीन के लिए अपेक्षित तंत्र यह निर्धारित करता है कि किस प्रकार के प्रकार संभावित रूप से रोगजनक हैं।

Definition

कार्य-क्षति उत्परिवर्तन जीन उत्पाद के सामान्य कार्य को कम या समाप्त कर देता है, जबकि कार्य-लाभ उत्परिवर्तन एक नई या बढ़ी हुई गतिविधि उत्पन्न करता है; ये दोनों विपरीत कार्यात्मक परिणाम परिभाषित करते हैं जिनका उपयोग किसी प्रकार की संभाव्यता और क्रिया के तरीके के बारे में तर्क करने के लिए किया जाता है।

Scope

यह प्रविष्टि दो तंत्र वर्गों और उनके उप-प्रकारों की व्याख्या करती है — जिसमें कार्य-क्षति पक्ष पर हैप्लोइंसफिशिएंसी और प्रभावी-नकारात्मक प्रभाव, और कार्य-लाभ पक्ष पर सक्रियण या नियोमॉर्फिक प्रभाव शामिल हैं — और वर्गीकरण तर्क में तंत्र को क्यों शामिल किया गया है। यह एक पद्धतिगत और वैचारिक विषय है, नैदानिक ​​मार्गदर्शन नहीं।

Core questions

• आणविक स्तर पर कार्य-क्षति और कार्य-लाभ प्रकार कैसे भिन्न होते हैं?
• हैप्लोइंसफिशिएंसी, प्रभावी-नकारात्मक, सक्रियण और नियोमॉर्फिक प्रभाव क्या हैं?
• एक जीन का अपेक्षित तंत्र क्यों यह सीमित करता है कि किन प्रकारों को रोगजनक के रूप में व्याख्या किया जाता है?
• प्रकार वर्गीकरण ढांचे के भीतर तंत्र साक्ष्य का उपयोग कैसे किया जाता है?

Key concepts

• कार्य-क्षति
• कार्य-लाभ
• हैप्लोइंसफिशिएंसी
• प्रभावी-नकारात्मक प्रभाव
• सक्रियण (संवैधानिक) उत्परिवर्तन
• नियोमॉर्फिक गतिविधि
• तंत्र-विशिष्ट व्याख्या

Mechanisms

कार्य-क्षति प्रकार — निरर्थक, फ्रेमशिफ्ट, कैनोनिकल स्प्लिस-साइट, या हानिकारक मिसेंस परिवर्तन — जीन उत्पाद की मात्रा या गतिविधि को कम करते हैं; जब एक एकल कार्यशील प्रतिलिपि अपर्याप्त होती है, तो परिणाम हैप्लोइंसफिशिएंसी होता है, और एक उत्परिवर्ती उत्पाद जो सामान्य वाले में हस्तक्षेप करता है, एक प्रभावी-नकारात्मक प्रभाव उत्पन्न करता है। कार्य-लाभ प्रकार इसके बजाय एक उत्पाद को संवैधानिक रूप से या अत्यधिक सक्रिय (सक्रियण उत्परिवर्तन) बनाते हैं या इसे पूरी तरह से नई गतिविधि (नियोमॉर्फिक उत्परिवर्तन) देते हैं। अपेक्षित तंत्र जीन-विशिष्ट होता है: ट्यूमर-दमनकारी जीन सामान्यतः कार्य-क्षति के माध्यम से कार्य करते हैं जबकि ऑन्कोजीन कार्य-लाभ के माध्यम से कार्य करते हैं, कैंसर जीनोम के सर्वेक्षणों में इस विरोधाभास पर जोर दिया गया है (Vogelstein et al., 2013)। क्या एक जीन कार्य-क्षति के प्रति असहिष्णु है, अब जनसंख्या बाधा मेट्रिक्स (Karczewski et al., 2020) द्वारा निर्धारित किया जाता है, और वर्गीकरण ढांचे तंत्र का स्पष्ट रूप से उपयोग करते हैं — उदाहरण के लिए, एक अनुमानित शून्य प्रकार को मजबूत सबूत के रूप में तभी भारित किया जाता है जब कार्य-क्षति उस जीन के लिए एक स्थापित रोग तंत्र हो (Richards et al., 2015)।

Clinical relevance

यह जानना कि क्या कोई जीन कार्य-क्षति या कार्य-लाभ के माध्यम से रोग का कारण बनता है, उस जीन में प्रकारों की व्याख्या और रिपोर्टिंग को आकार देता है, जो आणविक निष्कर्षों के मूल्यांकन का एक हिस्सा है। यह प्रविष्टि व्याख्या के पीछे के यांत्रिक अवधारणाओं की व्याख्या करती है; यह व्यक्तिगत मूल्यांकन या उपचार मार्गदर्शन प्रदान नहीं करती है।

Evidence & guidelines

तंत्र ACMG/AMP जर्मलाइन वर्गीकरण नियमों में अंतर्निहित है, जहां अनुमानित कार्य-क्षति साक्ष्य को जीन के स्थापित तंत्र के अनुसार भारित किया जाता है (Richards et al., 2015)। कैंसर जीनोम सर्वेक्षण कार्य-क्षति ट्यूमर-दमनकारी बनाम कार्य-लाभ ऑन्कोजीन विरोधाभास को दर्शाते हैं (Vogelstein et al., 2013), और बाधा डेटा जीनों में कार्य-क्षति के प्रति असहिष्णुता को निर्धारित करता है (Karczewski et al., 2020)।

History

कार्यात्मक द्वंद्व को शास्त्रीय आनुवंशिकी में एलीलिक श्रृंखलाओं के माध्यम से व्यक्त किया गया था जो एमॉर्फिक, हाइपोमॉर्फिक, एंटीमॉर्फिक और नियोमॉर्फिक एलील्स का वर्णन करती थीं, और बाद में आणविक तंत्रों पर मैप किया गया क्योंकि जीन कार्य को चित्रित किया गया था। जीनोम-स्केल अनुक्रमण ने तब जीनोम में कार्य-क्षति सहिष्णुता को सीधे मापने की अनुमति दी (Karczewski et al., 2020)।

Debates

जब जीन का तंत्र अनिश्चित हो तो अनुमानित कार्य-क्षति प्रकारों को कैसे भारित किया जाना चाहिए?

एक अनुमानित शून्य प्रकार से रोगजनकता के लिए मजबूत सबूत इस बात पर निर्भर करता है कि कार्य-क्षति उस जीन के लिए एक स्थापित रोग तंत्र है; जब तंत्र अस्पष्ट हो या जीन कार्य-क्षति को सहन करता हो, तो उसी प्रकार का व्याख्यात्मक भार बहुत कम होता है।

Seminal works

• vogelstein-2013
• karczewski-2020

Frequently asked questions

कार्य-क्षति और कार्य-लाभ उत्परिवर्तन में क्या अंतर है?

एक कार्य-क्षति उत्परिवर्तन जीन उत्पाद की सामान्य गतिविधि को कम या हटा देता है, जबकि एक कार्य-लाभ उत्परिवर्तन उत्पाद को नई या बढ़ी हुई गतिविधि देता है; वे विपरीत कार्यात्मक परिणामों का प्रतिनिधित्व करते हैं।

किसी प्रकार की व्याख्या के लिए जीन का तंत्र क्यों मायने रखता है?

एक अनुमानित शून्य (कार्य-क्षति) प्रकार रोगजनकता के लिए मजबूत सबूत तभी होता है जब कार्य-क्षति उस जीन के लिए एक स्थापित रोग तंत्र हो; उन जीनों में जो कार्य-लाभ के माध्यम से कार्य करते हैं या जो कार्य-क्षति को सहन करते हैं, उसी प्रकार की व्याख्या बहुत अलग तरीके से की जाती है।