रोगजनक और सौम्य वेरिएंट की व्याख्या

वेरिएंट की व्याख्या यह तय करने की प्रक्रिया है कि डीएनए में परिवर्तन से बीमारी होने की संभावना है या यह हानिरहित है। मानक दृष्टिकोण प्रत्येक अनुक्रम वेरिएंट को पांच स्तरों में से एक में रखता है, सौम्य से रोगजनक तक, किसी एक विशेषता पर निर्भर रहने के बजाय कई स्वतंत्र साक्ष्य-पंक्तियों का वजन करके। यही ढाँचा वेरिएंट की रोगजनकता की आधुनिक नैदानिक रिपोर्टिंग का आधार है।

Definition

वेरिएंट व्याख्या एक मानकीकृत वर्गीकरण ढाँचे के अनुसार साक्ष्य की भारित पंक्तियों को मिलाकर एक अनुक्रम वेरिएंट को पांच रोगजनकता श्रेणियों में से एक को संरचित रूप से असाइन करना है।

Scope

यह विषय पांच-स्तरीय वर्गीकरण योजना (सौम्य, संभावित सौम्य, अनिश्चित महत्व, संभावित रोगजनक, रोगजनक), उपयोग किए गए साक्ष्य की श्रेणियां (जनसंख्या आवृत्ति, कम्प्यूटेशनल भविष्यवाणियां, कार्यात्मक अध्ययन, पृथक्करण, डी नोवो घटना, और अन्य), साक्ष्य की शक्तियों को संयोजित करने के नियम, और बेयसियन सुधार जैसे मानदंड और जीन-विशिष्ट मार्गदर्शन जैसे परिष्करण को शामिल करता है। कॉपी-नंबर वेरिएंट की व्याख्या एक समानांतर मानक के माध्यम से की जाती है। यह उपचार पद्धतिगत है और नैदानिक प्रबंधन दिशा प्रदान नहीं करता है।

Core questions

• कौन सी साक्ष्य श्रेणियां यह बताती हैं कि कोई वेरिएंट रोगजनक है या सौम्य?
• साक्ष्य मानदंडों को कैसे भारित किया जाता है और अंतिम वर्गीकरण में कैसे संयोजित किया जाता है?
• पांच स्तर एक दूसरे से और निश्चितता से कैसे संबंधित हैं?
• कॉपी-नंबर और कार्य-हानि वेरिएंट जैसे विशेष वेरिएंट प्रकारों को कैसे संभाला जाता है?

Key concepts

• पांच-स्तरीय वर्गीकरण (सौम्य से रोगजनक)
• साक्ष्य मानदंड और उनकी शक्तियां
• जनसंख्या एलील आवृत्ति
• कम्प्यूटेशनल और कार्यात्मक साक्ष्य
• पृथक्करण और डी नोवो साक्ष्य
• कार्य-हानि (PVS1) व्याख्या
• कॉपी-नंबर वेरिएंट व्याख्या

Key theories

वेरिएंट वर्गीकरण के लिए बेयसियन ढाँचा

ACMG/AMP संयोजन नियमों को एक स्वाभाविक रूप से बेयसियन प्रणाली के रूप में मॉडल किया जा सकता है जिसमें प्रत्येक साक्ष्य मानदंड रोगजनकता की शक्ति-भारित बाधाओं का योगदान देता है, गुणात्मक नियमों को मात्रात्मक पश्च संभावनाओं में औपचारिक रूप देता है।

Mechanisms

प्रत्येक वेरिएंट का मूल्यांकन साक्ष्य मानदंडों के एक परिभाषित सेट के विरुद्ध किया जाता है, जिसमें संदर्भ आबादी में इसकी आवृत्ति, प्रभाव की कम्प्यूटेशनल भविष्यवाणियां, प्रायोगिक कार्यात्मक डेटा, परिवारों में बीमारी के साथ सह-पृथक्करण, और डी नोवो घटना शामिल है; प्रत्येक मानदंड एक शक्ति (सहायक, मध्यम, मजबूत, बहुत मजबूत) और एक दिशा (रोगजनक या सौम्य की ओर) रखता है, और संयोजन नियम संचित साक्ष्य को पांच स्तरों में से एक पर मैप करते हैं (रिचर्ड्स एट अल।, 2015)। बाद के काम ने इन गुणात्मक नियमों को बेयसियन ढाँचे के रूप में पुनर्गठित किया, यह दिखाते हुए कि मानदंड शक्तियां गुणक बाधाओं के अनुरूप हैं और रोगजनकता की एक अंतर्निहित निरंतर संभावना उत्पन्न करती हैं (टैवटिगियन एट अल।, 2018)। विशेष मार्गदर्शन कठिन मानदंडों को परिष्कृत करता है, जैसे कि बहुत मजबूत कार्य-हानि नियम को कैसे लागू किया जाए (अबू तयौन एट अल।, 2018), जबकि कॉपी-नंबर वेरिएंट को एक समानांतर तकनीकी मानक के विरुद्ध स्कोर किया जाता है (रिग्स एट अल।, 2020)।

Clinical relevance

वेरिएंट वर्गीकरण यह निर्धारित करता है कि एक प्रयोगशाला एक खोज की रिपोर्ट कैसे करती है और इसलिए यह आकार देता है कि आनुवंशिक परिणामों को परामर्श और साक्ष्य मूल्यांकन में कैसे समझा जाता है। यह विषय बताता है कि रोगजनकता का न्याय और रिपोर्ट कैसे की जाती है; यह वर्गीकरण प्रक्रिया का एक संदर्भ खाता है न कि किसी विशिष्ट परिणाम पर कार्य करने के लिए मार्गदर्शन।

History

मानकीकरण से पहले, प्रयोगशालाएं वेरिएंट को रोगजनक या सौम्य कहने के लिए विषम और अक्सर अतुलनीय योजनाओं का उपयोग करती थीं। 2015 ACMG/AMP आम सहमति सिफारिश ने एक साझा पांच-स्तरीय ढाँचा और साक्ष्य-संयोजन नियम स्थापित किए (रिचर्ड्स एट अल।, 2015)। फिर क्षेत्र ने इसे परिष्कृत किया: बेयसियन सुधार ने नियमों को एक मात्रात्मक आधार दिया (टैवटिगियन एट अल।, 2018), मानदंड-विशिष्ट और जीन-विशिष्ट सिफारिशों ने आवर्ती कठिनाइयों को संबोधित किया (अबू तयौन एट अल।, 2018), और कॉपी-नंबर वेरिएंट के लिए समानांतर मानक जारी किए गए (रिग्स एट अल।, 2020)।

Debates

साक्ष्य मानदंडों को कैसे भारित और परिमाणित किया जाना चाहिए?

क्या गुणात्मक मानदंड शक्तियों को स्पष्ट मात्रात्मक थ्रेसहोल्ड द्वारा प्रतिस्थापित या पूरक किया जाना चाहिए, और कम्प्यूटेशनल और कार्यात्मक साक्ष्य को कैसे कैलिब्रेट किया जाए, यह एक सक्रिय क्षेत्र बना हुआ है, जिसमें बेयसियन मॉडलिंग संगति का एक मार्ग प्रदान करता है।

कार्य-हानि को कितनी रूढ़िवादी रूप से रोगजनक कहा जाना चाहिए?

बहुत मजबूत कार्य-हानि मानदंड को लागू करने के लिए यह पुष्टि करना आवश्यक है कि कार्य की हानि जीन के लिए एक स्थापित रोग तंत्र है और अनुमानित प्रभाव वास्तविक है, जिससे अति-वर्गीकरण से बचने के लिए विस्तृत नियम बनते हैं।

Key figures

• Sue Richards
• Heidi Rehm
• Sean Tavtigian
• Leslie Biesecker

Seminal works

• richards-2015
• tavtigian-2018
• riggs-2020

Frequently asked questions

पांच वेरिएंट वर्गीकरण श्रेणियां क्या हैं?

सौम्य, संभावित सौम्य, अनिश्चित महत्व, संभावित रोगजनक, और रोगजनक। एक वेरिएंट को किसी एक अवलोकन के बजाय कई स्वतंत्र साक्ष्य-पंक्तियों को मिलाकर एक स्तर में रखा जाता है।

आमतौर पर साक्ष्य का एक भी टुकड़ा पर्याप्त क्यों नहीं होता है?

प्रत्येक साक्ष्य प्रकार की सीमाएं होती हैं, इसलिए ढाँचा परिभाषित शक्ति और दिशा के मानदंडों को संयोजित करने की मांग करता है; यह किसी एक विशेषता, जैसे कि कम्प्यूटेशनल भविष्यवाणी या केवल दुर्लभता की अति-व्याख्या के खिलाफ सुरक्षा करता है।