Charge mutationnelle tumorale et instabilité des microsatellites

La charge mutationnelle tumorale et l'instabilité des microsatellites sont des mesures pangénomiques qui résument le degré de mutation d'une tumeur, plutôt que de se concentrer sur un seul gène. La charge mutationnelle tumorale quantifie les mutations somatiques à travers le génome analysé, tandis que l'instabilité des microsatellites reflète une défaillance spécifique de la réparation des mésappariements de l'ADN qui produit un profil distinctif de modifications de longueur au niveau des séquences répétitives ; les deux sont utilisées pour stratifier les tumeurs en fonction de leurs processus mutationnels sous-jacents.

Definition

La charge mutationnelle tumorale est le nombre de mutations somatiques par unité de génome analysé (généralement exprimé par mégabase) ; l'instabilité des microsatellites est l'accumulation d'insertions et de délétions au niveau des séquences courtes répétées en tandem (microsatellites) causée par une réparation des mésappariements de l'ADN déficiente, produisant un phénotype tumoral mesurable, hypermuté et souvent instable aux microsatellites.

Scope

Cette entrée aborde ce que sont la charge mutationnelle tumorale et l'instabilité des microsatellites, la biologie de la réparation de l'ADN sous-jacente à un phénotype hypermuté, comment chacune est mesurée, et comment elles sont liées l'une à l'autre. Il s'agit d'une référence méthodologique et conceptuelle dans le cadre du profilage moléculaire des tumeurs et ne fournit pas de recommandations de dépistage ou de traitement.

Core questions

• Comment la charge mutationnelle tumorale et l'instabilité des microsatellites sont-elles définies et mesurées ?
• Comment une réparation des mésappariements déficiente produit-elle l'instabilité des microsatellites et une charge mutationnelle élevée ?
• Comment ces mesures pangénomiques sont-elles liées les unes aux autres et à des altérations géniques spécifiques ?
• Quels facteurs analytiques affectent la fiabilité et la comparabilité de ces mesures entre les essais ?

Key concepts

• Charge mutationnelle tumorale (mutations par mégabase)
• Instabilité des microsatellites
• Déficience de la réparation des mésappariements de l'ADN
• Phénotype hypermuté
• Microsatellites et séquences répétées
• Biomarqueurs pangénomiques versus biomarqueurs monogéniques
• Détection par PCR, immunohistochimie et séquençage
• Processus et signatures mutationnels

Mechanisms

Le système de réparation des mésappariements de l'ADN corrige les erreurs d'appariement des bases qui surviennent pendant la réplication, et il est particulièrement important au niveau des microsatellites, où le glissement introduit facilement des insertions et des délétions. Lorsque la réparation des mésappariements est déficiente – par mutation génique ou silençage épigénétique – ces erreurs ne sont pas corrigées, les séquences répétées changent de longueur, et l'instabilité des microsatellites en résulte ; la même déficience permet aux mutations de s'accumuler à l'échelle du génome, produisant une charge mutationnelle tumorale élevée. L'instabilité des microsatellites est donc une cause moléculaire d'une charge mutationnelle élevée, bien qu'une charge élevée puisse également résulter d'autres processus tels que l'exposition à des carcinogènes ou des défauts de relecture. L'instabilité des microsatellites est évaluée par PCR de loci marqueurs, par immunohistochimie des protéines de réparation des mésappariements, ou à partir de données de séquençage, tandis que la charge mutationnelle tumorale est dérivée en comptant les mutations somatiques à travers un panel, un exome ou un génome, les résultats étant sensibles à la région analysée et aux règles de comptage utilisées.

Clinical relevance

Ces mesures pangénomiques sont utilisées pour stratifier les tumeurs en fonction de leurs processus mutationnels et ont été étudiées comme biomarqueurs agnostiques du tissu dans le contexte de l'immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle. Cette entrée explique la biologie sous-jacente, la mesure et les preuves ; elle caractérise la manière dont ces marqueurs sont définis et étudiés et ne constitue pas une base pour les décisions diagnostiques ou thérapeutiques pour un individu donné.

Epidemiology

Le séquençage de très grandes séries tumorales montre que la charge mutationnelle tumorale s'étend sur plusieurs ordres de grandeur à travers et au sein des types de cancer, les charges les plus élevées étant observées dans les cancers liés à l'exposition aux mutagènes ou aux défauts de réparation. Les tumeurs instables aux microsatellites constituent une minorité reconnaissable dans plusieurs types de cancer et sont caractérisées par une hypermutation, et les deux mesures sont corrélées mais non interchangeables.

History

L'instabilité des microsatellites a été caractérisée dans les années 1990 dans le contexte du cancer colorectal héréditaire sans polypose et de la réparation des mésappariements déficiente, et des panels de marqueurs consensuels et des recommandations de dépistage ont été établis par la suite. Le séquençage à grande échelle dans les années 2010 a défini le paysage pangénomique de la charge mutationnelle tumorale à travers les cancers, et les études sur l'immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle ont attiré l'attention sur la déficience de la réparation des mésappariements et la charge mutationnelle élevée comme caractéristiques moléculaires trans-tumorales, consolidant ainsi les deux comme éléments de la stratification tumorale.

Debates

Comment la charge mutationnelle tumorale doit-elle être mesurée et les seuils définis ?

Les estimations de la charge mutationnelle dépendent de la région génomique analysée, de l'essai et des règles de comptage des variants, de sorte que les valeurs ne sont pas directement comparables entre les plateformes, et le choix des seuils pour définir une tumeur à charge élevée reste un problème d'harmonisation actif.

Key figures

• Dung Le
• C. Richard Boland

Seminal works

• chalmers-2017
• le-2015
• umar-2004

Frequently asked questions

La charge mutationnelle tumorale et l'instabilité des microsatellites sont-elles la même chose ?

Non. L'instabilité des microsatellites est une signature spécifique d'une réparation des mésappariements de l'ADN déficiente observée au niveau des séquences répétitives, tandis que la charge mutationnelle tumorale est un décompte des mutations somatiques à travers le génome ; une déficience de la réparation des mésappariements augmente la charge mutationnelle, mais une charge élevée peut également résulter d'autres causes, de sorte que les deux sont liées mais distinctes.

Pourquoi les valeurs de la charge mutationnelle tumorale peuvent-elles différer entre les laboratoires ?

Parce que la mesure dépend de la partie du génome séquencée, de la profondeur et de la qualité de l'essai, et des règles utilisées pour compter les mutations, les résultats de différentes plateformes ne sont pas directement comparables, c'est pourquoi l'harmonisation et la standardisation des seuils sont activement discutées.