Instabilité génétique et gènes de réparation de l'ADN

L'instabilité génétique est la tendance accrue d'un génome à accumuler des mutations et des changements structurels, et elle constitue une caractéristique récurrente du cancer et de plusieurs troubles héréditaires. Les gènes de réparation de l'ADN codent pour les systèmes qui détectent et corrigent les dommages à l'ADN ; lorsque ces systèmes de maintenance (caretaker) échouent, l'instabilité qui en résulte accélère l'acquisition des altérations des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs qui sont à l'origine de la maladie.

Definition

L'instabilité génétique est un taux élevé d'altération génomique résultant principalement d'une réparation de l'ADN ou d'une réponse aux dommages de l'ADN défectueuse ; les gènes de réparation de l'ADN (gènes gardiens ou caretaker genes) sont les gènes dont les produits maintiennent l'intégrité du génome en corrigeant les dommages.

Scope

Ce sujet couvre les principales voies de réparation de l'ADN — y compris la réparation des mésappariements, la réparation par excision de nucléotides et de bases, et la réparation des cassures double brin — le concept de gènes gardiens (caretaker genes) dont la perte produit un phénotype mutateur, et le lien entre l'instabilité du génome et le cancer ainsi que les syndromes héréditaires de déficience de réparation. Il est présenté comme une référence de pathologie moléculaire, et non comme un guide de tests cliniques.

Core questions

• Quelles sont les principales voies qui réparent les différents types de dommages à l'ADN ?
• Comment la perte d'un gène de réparation de l'ADN (gène gardien) produit-elle un phénotype mutateur ?
• Comment l'instabilité génomique accélère-t-elle le développement du cancer ?
• Comment les syndromes héréditaires de déficience de réparation illustrent-ils ces mécanismes ?

Key concepts

• Réparation des mésappariements et instabilité des microsatellites
• Réparation par excision de nucléotides et de bases
• Réparation des cassures double brin (recombinaison homologue, jonction d'extrémités non homologues)
• Gènes gardiens (caretaker) versus gènes portiers (gatekeeper)
• Phénotype mutateur
• Signalisation de la réponse aux dommages de l'ADN

Key theories

Gènes gardiens (caretaker genes) et phénotype mutateur

Les gènes de maintenance du génome (gènes gardiens) ne stimulent pas directement la prolifération mais la préviennent indirectement ; leur inactivation augmente le taux de mutation de sorte que les altérations des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs s'accumulent plus rapidement, produisant un phénotype mutateur qui alimente l'évolution tumorale.

La réponse aux dommages de l'ADN comme barrière anti-cancéreuse

La réponse aux dommages de l'ADN coordonne la détection des dommages, l'arrêt du cycle cellulaire, la réparation et, lorsque les dommages sont excessifs, l'apoptose ou la sénescence ; ce réseau est interprété comme une barrière à la tumorigénèse dont les composants sont fréquemment désactivés dans le cancer et dont le déclin contribue au vieillissement.

Mechanisms

Les cellules subissent continuellement des dommages à l'ADN dus à la chimie endogène et aux agents environnementaux, et un ensemble de voies conservées répare des types de lésions distincts : la réparation par excision de bases et de nucléotides corrige les dommages aux bases chimiquement altérées ou volumineuses, la réparation des mésappariements corrige les erreurs de réplication, et la recombinaison homologue et la jonction d'extrémités non homologues réparent les cassures double brin. La réponse aux dommages de l'ADN détecte les lésions et arrête le cycle cellulaire pour permettre la réparation ou, à défaut, déclenche la mort ou la sénescence. Lorsque les gènes codant pour ces systèmes sont perdus — comme dans la déficience de la réparation des mésappariements produisant l'instabilité des microsatellites — le génome accumule des altérations à un rythme élevé, un état mutateur qui accélère les changements génétiques sous-jacents au cancer et qui est également observé dans les troubles héréditaires de déficience de réparation.

Clinical relevance

Le statut de réparation de l'ADN sous-tend les phénotypes moléculaires utilisés dans la classification tumorale, tels que l'instabilité des microsatellites, et explique la biologie des syndromes d'instabilité héréditaires rencontrés en pathologie et en génétique. Cette entrée décrit les mécanismes à des fins de référence éducative et ne fournit pas de conseils diagnostiques ou thérapeutiques pour un individu donné.

History

Les travaux menés à partir des années 1970 ont défini la chimie des dommages à l'ADN et les enzymes qui les réparent, les études de Lindahl sur l'instabilité et la dégradation de l'ADN comptant parmi les contributions fondamentales. Le cadrage ultérieur des gènes de maintenance du génome comme des gardiens (caretakers) prévenant le cancer et l'élaboration de la réponse aux dommages de l'ADN ont intégré la biologie de la réparation dans la compréhension moléculaire du cancer et du vieillissement.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Jan Hoeijmakers
• Stephen Jackson
• Jiri Bartek

Seminal works

• hoeijmakers-2001
• jackson-bartek-2009
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

Qu'est-ce que l'instabilité génomique ?

C'est un taux accru auquel un génome acquiert des mutations et des changements structurels, généralement parce que les systèmes qui réparent les dommages à l'ADN ou maintiennent l'intégrité chromosomique sont altérés.

Pourquoi les gènes de réparation de l'ADN sont-ils appelés gènes gardiens (caretaker genes) ?

Parce qu'ils ne favorisent pas directement la croissance mais protègent le génome des dommages ; leur perte ne cause pas le cancer en soi, mais accélère les mutations dans d'autres gènes qui, elles, le font.