Biomarqueurs prédictifs et cibles thérapeutiques en cancérologie

Un biomarqueur prédictif est une caractéristique moléculaire d'une tumeur qui indique le bénéfice probable ou l'absence de bénéfice d'une thérapie particulière, le distinguant d'un biomarqueur pronostique, qui reflète l'évolution de la maladie indépendamment du traitement. De nombreux biomarqueurs prédictifs correspondent à des cibles thérapeutiques – des altérations motrices (driver alterations) dont les produits protéiques peuvent être directement inhibés – et leur identification est un objectif central du profilage moléculaire des tumeurs.

Definition

Un biomarqueur prédictif est une caractéristique moléculaire ou cellulaire mesurée dans le matériel tumoral qui est associée à la probabilité de réponse ou de résistance à une thérapie spécifique ; une cible thérapeutique est l'altération moléculaire ou la voie dont l'activité est conçue pour être inhibée par un traitement, et une altération actionnable est une altération liée à une telle thérapie par des preuves adéquates.

Scope

Cette entrée aborde la définition des biomarqueurs prédictifs, leurs différences avec les marqueurs pronostiques, le concept d'altération actionnable ou ciblable, les types d'essais (assay types) utilisés pour mesurer ces biomarqueurs, et la manière dont les preuves de leur signification clinique sont classées. Il s'agit d'une référence conceptuelle et méthodologique qui ne recommande ni thérapies ni tests pour un individu donné.

Core questions

• Qu'est-ce qui distingue un biomarqueur prédictif d'un biomarqueur pronostique ?
• Qu'est-ce qui fait d'une altération motrice (driver alteration) une cible thérapeutique traitable ?
• Quels formats d'essais (assay formats) sont utilisés pour mesurer les biomarqueurs prédictifs, et qu'est-ce qui régit leur validité ?
• Comment la force des preuves liant un biomarqueur à une thérapie est-elle évaluée et rapportée ?

Key concepts

• Biomarqueur prédictif versus pronostique
• Altération actionnable
• Cible thérapeutique
• Test de biomarqueur compagnon
• Mécanismes de résistance
• Dépendance à l'oncogène
• Niveaux de preuves pour la signification clinique
• Validité analytique des essais (assay)

Mechanisms

Les biomarqueurs prédictifs fonctionnent parce qu'une tumeur qui dépend d'une protéine ou d'une voie altérée particulière est sélectivement vulnérable à son inhibition – c'est le principe de la dépendance à l'oncogène. Lorsqu'une altération activatrice à la fois initie la tumeur et peut être mesurée, elle sert simultanément de cible et de prédicteur de réponse, comme c'est le cas avec les mutations activatrices de l'EGFR et les inhibiteurs de l'EGFR dans le cancer du poumon. Les biomarqueurs sont mesurés par des méthodes adaptées au type d'altération, y compris le séquençage pour les mutations et les fusions, l'hybridation in situ pour les amplifications et les réarrangements, et l'immunohistochimie pour l'expression de protéines telles que le programmed death-ligand 1. La signification clinique de chaque découverte est ensuite évaluée par rapport à des preuves sélectionnées (curated evidence) dans des niveaux standardisés, et la résistance peut apparaître lorsque les tumeurs acquièrent d'autres altérations qui contournent ou restaurent la voie ciblée.

Clinical relevance

Les biomarqueurs prédictifs constituent le lien entre le profilage moléculaire et l'oncologie de précision, définissant les sous-groupes dans lesquels les thérapies ciblées et immunitaires sont étudiées. Cette entrée explique les concepts, les essais (assays) et les cadres de preuves impliqués ; elle caractérise la manière dont les preuves prédictives sont générées et classifiées et ne constitue pas une base pour la sélection d'une thérapie ou d'un test pour un individu donné.

Epidemiology

La prévalence des altérations ciblables varie considérablement selon le type de cancer, certains étant définis principalement par un ou quelques moteurs actionnables (actionable drivers) et d'autres par une longue traîne d'altérations rares. Les analyses à l'échelle du génome montrent que les altérations oncogéniques à travers les cancers convergent vers un ensemble limité de voies de signalisation, ce qui détermine la fréquence à laquelle une tumeur profilée est censée abriter une caractéristique potentiellement ciblable.

History

Le paradigme des biomarqueurs prédictifs a pris forme lorsque des altérations tumorales spécifiques ont été liées à la réponse à des thérapies correspondantes, à commencer par des exemples tels que les mutations activatrices de l'EGFR et les inhibiteurs de l'EGFR dans le cancer du poumon au milieu des années 2000. À mesure que de nouvelles thérapies ciblées et immunitaires sont apparues, le dépistage des biomarqueurs – y compris les essais protéiques tels que l'immunohistochimie du programmed death-ligand 1 – est devenu partie intégrante de la pathologie oncologique, et des normes professionnelles ont été élaborées pour évaluer et rapporter la signification clinique des altérations détectées.

Debates

Comment les biomarqueurs prédictifs devraient-ils être mesurés et les seuils fixés ?

Différents essais pour le même biomarqueur peuvent donner des résultats discordants, et les points de coupure (cut-points) pour les marqueurs protéiques tels que le programmed death-ligand 1 varient selon les essais et les contextes, faisant de l'harmonisation et de la sélection des seuils un défi méthodologique continu.

Seminal works

• lynch-2004
• buttner-2017

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre un biomarqueur prédictif et un biomarqueur pronostique ?

Un biomarqueur prédictif indique si une tumeur est susceptible de bénéficier d'une thérapie spécifique, tandis qu'un biomarqueur pronostique reflète l'évolution attendue de la maladie indépendamment du traitement ; un seul marqueur peut parfois contenir les deux types d'informations.

Qu'est-ce qui rend une altération « actionnable » ?

Une altération est considérée comme actionnable lorsque des preuves adéquates la lient à une thérapie qui cible la protéine ou la voie affectée, de sorte que sa détection peut éclairer la justification de ce traitement ; la force de ce lien est évaluée selon des niveaux de preuves standardisés.