Syndrome de Lynch (HNPCC)

Le syndrome de Lynch, historiquement appelé cancer colorectal héréditaire sans polypose (HNPCC), est le syndrome de cancer colorectal héréditaire le plus fréquent. Il résulte d'une altération germinale d'un gène de réparation des mésappariements de l'ADN, ce qui rend les tumeurs incapables de corriger certaines erreurs de réplication et confère un risque à vie élevé de cancer colorectal et de plusieurs autres cancers, généralement sans la polypose profuse observée dans la FAP.

Definition

Le syndrome de Lynch est une prédisposition au cancer autosomique dominante causée par des variants pathogènes germinaux dans les gènes de réparation des mésappariements de l'ADN (tels que MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) ou dans EPCAM, caractérisée par des tumeurs à instabilité des microsatellites et un risque à vie accru de cancer colorectal et d'autres cancers sans polypose diffuse.

Scope

Ce sujet aborde les bases moléculaires du syndrome de Lynch dans la réparation des mésappariements de l'ADN, le phénotype tumoral résultant d'instabilité des microsatellites, le spectre des cancers associés et la manière dont le syndrome est identifié. Il s'agit d'une vue d'ensemble de référence et ne fournit pas de calendriers de surveillance individualisés ni d'instructions de traitement.

Key concepts

• Gènes de réparation des mésappariements de l'ADN (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) et EPCAM
• Instabilité des microsatellites (MSI)
• Immunohistochimie pour les protéines de réparation des mésappariements
• Spectre des cancers associés (colorectal, endométrial, autres)
• Critères d'Amsterdam et directives révisées de Bethesda
• Dépistage tumoral universel et dépistage génétique en cascade

Key theories

Déficience en réparation des mésappariements et instabilité des microsatellites

La perte de la fonction de réparation des mésappariements de l'ADN laisse les erreurs de réplication au niveau des séquences répétitives non corrigées, produisant une instabilité des microsatellites et un phénotype hypermutable qui favorise une tumorigenèse colorectale et extracolique accélérée.

Mechanisms

Un variant pathogène germinal inactive un allèle d'un gène de réparation des mésappariements ; la perte somatique du second allèle dans une cellule tumorale abolit la fonction de réparation, de sorte que les erreurs introduites lors de la réplication de l'ADN au niveau de courtes séquences répétitives ne sont pas corrigées. Cela produit une instabilité des microsatellites et une charge mutationnelle élevée qui accélère la progression des tumeurs colorectales et d'autres tumeurs épithéliales. Le phénotype déficient en réparation des mésappariements peut être détecté dans les tumeurs par des tests moléculaires d'instabilité des microsatellites ou par immunohistochimie montrant une perte de la protéine correspondante, ce qui soutient l'identification du syndrome.

Clinical relevance

Le syndrome de Lynch est identifié dans le cadre de programmes de cancer héréditaire car les individus atteints et leurs proches présentent un risque à vie élevé de cancers colorectal, endométrial et autres, et parce que le phénotype déficient en réparation des mésappariements a des implications pour l'évaluation des tumeurs. Cette entrée décrit le syndrome comme matériel de référence et n'est pas une source de recommandations individualisées de surveillance ou de traitement.

Epidemiology

Le syndrome de Lynch est le syndrome de cancer colorectal héréditaire le plus fréquent et représente une proportion faible mais importante de tous les cancers colorectaux, ainsi qu'une part notable des cancers de l'endomètre. De nombreux porteurs restent non identifiés, ce qui a motivé des approches telles que le dépistage tumoral universel des cancers colorectaux et de l'endomètre pour identifier les probands et inciter au dépistage en cascade des proches.

Evidence & guidelines

L'identification de MSH2 et MLH1 comme gènes de réparation des mésappariements sous-jacents au syndrome a établi sa base moléculaire, et des organismes professionnels tels que l'American College of Gastroenterology et des sociétés britanniques collaboratrices publient des directives sur le dépistage et la prise en charge des syndromes de cancer gastro-intestinal héréditaire, y compris le syndrome de Lynch. Celles-ci décrivent les preuves et le consensus plutôt que de diriger les soins d'un individu.

History

Les descriptions cliniques de Henry Lynch concernant l'agrégation familiale de cancers sans polypose ont défini le syndrome qui porte son nom. Au début des années 1990, la découverte que des variants germinaux dans les gènes de réparation des mésappariements de l'ADN, à commencer par MSH2 et MLH1, causaient la maladie a expliqué le phénotype d'instabilité des microsatellites des tumeurs et a transformé le diagnostic, passant de critères purement cliniques à des tests moléculaires et génétiques.

Debates

Comment les porteurs du syndrome de Lynch devraient-ils être identifiés ?

Les critères cliniques tels que les directives d'Amsterdam et de Bethesda manquent certains porteurs, ce qui a incité à un changement vers le dépistage tumoral universel des cancers colorectaux et de l'endomètre pour la déficience en réparation des mésappariements, une approche dont la portée et la mise en œuvre continuent d'être discutées.

Key figures

• Henry Lynch
• Richard Fishel
• Richard Kolodner
• Bert Vogelstein

Seminal works

• fishel-1993
• bronner-1994

Frequently asked questions

Pourquoi le syndrome de Lynch est-il appelé non-polypose ?

Contrairement à la polypose adénomateuse familiale, le syndrome de Lynch ne produit généralement pas des centaines de polypes ; les cancers proviennent d'un petit nombre d'adénomes, donc l'ancien nom soulignait l'absence de polypose diffuse.

Qu'est-ce que l'instabilité des microsatellites et pourquoi est-elle importante dans le syndrome de Lynch ?

L'instabilité des microsatellites est l'accumulation d'erreurs non corrigées au niveau des séquences d'ADN répétitives qui résulte d'une réparation défectueuse des mésappariements ; la détecter dans une tumeur est un indice clé qui aide à identifier le syndrome de Lynch.