Réparation des mésappariements et fidélité de la réplication

Même une ADN polymérase très précise insère occasionnellement le mauvais nucléotide ou glisse au niveau des séquences répétitives. La réparation des mésappariements est le système qui corrige ces erreurs post-réplicatives, en reconnaissant les mésappariements base-base et les petites boucles d'insertion ou de délétion, puis en excisant et en resynthétisant le brin nouvellement formé et contenant l'erreur. Elle contribue de manière significative à la fidélité globale avec laquelle le génome est copié.

Definition

La réparation des mésappariements de l'ADN est la voie post-réplicative qui reconnaît les mésappariements base-base et les boucles d'insertion/délétion laissées après la synthèse de l'ADN, excise le segment du brin nouvellement synthétisé contenant l'erreur, et le resynthétise, corrigeant ainsi les erreurs de réplication et augmentant la fidélité de la réplication.

Scope

Cette entrée aborde la manière dont la réparation des mésappariements reconnaît les erreurs de réplication, comment elle identifie et élimine le brin naissant, et comment elle augmente la fidélité globale de la réplication au-delà de ce que la sélectivité de la polymérase et la relecture (proofreading) peuvent accomplir. Elle souligne également le lien entre la défaillance de la réparation des mésappariements et un phénotype mutateur, en tant que contexte mécanistique.

Core questions

• Quelles erreurs la réparation des mésappariements corrige-t-elle et que la relecture (proofreading) ne détecte pas ?
• Comment le système reconnaît-il un mésappariement et décide-t-il quel brin exciser ?
• Dans quelle mesure la réparation des mésappariements contribue-t-elle à la fidélité globale de la réplication ?
• Qu'advient-il des taux de mutation lorsque la réparation des mésappariements échoue ?

Key concepts

• Fidélité de la réplication
• Mésappariement base-base
• Boucles d'insertion/délétion
• Discrimination des brins
• Homologues MutS et MutL
• Excision et resynthèse
• Phénotype mutateur
• Instabilité des microsatellites

Mechanisms

La fidélité de la réplication est assurée par plusieurs niveaux : la sélectivité des nucléotides par la polymérase, la relecture (proofreading) par son exonucléase, et enfin la réparation des mésappariements, qui corrige les erreurs ayant échappé aux deux premières étapes. La reconnaissance débute lorsqu'un homologue de MutS se lie à un mésappariement ou à une boucle d'insertion/délétion ; un homologue de MutL est ensuite recruté, le brin nouvellement synthétisé est identifié comme celui à corriger, et le segment contenant l'erreur est excisé et resynthétisé. Kunkel et Erie décrivent comment ce système par étapes réduit considérablement le taux d'erreurs de réplication, et Jiricny souligne que la même machinerie participe à des fonctions supplémentaires au-delà de la simple correction d'erreurs. La discrimination des brins, qui garantit que le brin nouveau plutôt que le brin matrice est réparé, est une exigence fondamentale de cette voie, car la correction du mauvais brin fixerait l'erreur en tant que mutation.

Clinical relevance

La perte de la réparation des mésappariements produit un phénotype mutateur et une instabilité des microsatellites, et les défauts héréditaires de la réparation des mésappariements sont associés au syndrome de Lynch et à un risque accru de certains cancers ; cette entrée présente ces associations comme un contexte mécanistique et ne constitue pas une base pour le diagnostic ou la prise en charge d'un individu.

History

La biochimie de la réparation des mésappariements a été élucidée d'abord chez les bactéries, où la méthylation du brin matrice fournit le signal de discrimination des brins, puis étendue aux eucaryotes par l'intermédiaire des homologues MutS et MutL. La découverte dans les années 1990 que les gènes de réparation des mésappariements sont mutés dans le cancer colorectal héréditaire sans polypose a lié cette voie à la prédisposition humaine au cancer et a stimulé une étude mécanistique détaillée, reconnue en partie par le prix Nobel de chimie 2015 décerné à Paul Modrich pour ces travaux.

Key figures

• Paul Modrich
• Thomas Kunkel
• Josef Jiricny
• Dorothy Erie

Seminal works

• kunkel-erie-2005
• jiricny-2006

Frequently asked questions

En quoi la réparation des mésappariements diffère-t-elle de la relecture (proofreading) ?

La relecture (proofreading) est effectuée par l'exonucléase de la polymérase elle-même pendant la synthèse, éliminant immédiatement un nucléotide inséré de manière erronée, tandis que la réparation des mésappariements agit après coup sur les erreurs ayant échappé à la relecture, reconnaissant le mésappariement et excisant une partie du nouveau brin.

Pourquoi le système doit-il savoir quel brin est nouveau ?

Le mésappariement implique une base correcte (matrice) et une base incorrecte (nouvellement insérée) ; réparer le brin matrice convertirait l'erreur en une mutation permanente, c'est pourquoi la discrimination des brins dirige l'excision vers le brin nouvellement synthétisé.