Profilage moléculaire et stratification des tumeurs
Le profilage moléculaire et la stratification des tumeurs constituent la branche de la pathologie moléculaire qui caractérise un cancer par ses altérations génétiques et moléculaires et utilise ces informations pour classer les tumeurs en sous-groupes biologiquement et cliniquement pertinents. Plutôt que de se baser uniquement sur le tissu d'origine et la morphologie, cette approche analyse le génome, le transcriptome et d'autres couches moléculaires d'une tumeur afin de définir ce qui la pilote et comment elle diffère d'autres cancers d'apparence similaire au microscope.
Definition
Le profilage moléculaire des tumeurs est la détection systématique des altérations somatiques – mutations, variations du nombre de copies (copy-number changes), réarrangements structurels et autres caractéristiques moléculaires – dans le tissu tumoral ou le matériel tumoral circulant ; la stratification moléculaire est l'utilisation de ces profils pour attribuer les tumeurs à des sous-groupes partageant une biologie, un pronostic ou une réponse prédite.
Scope
Ce domaine oriente le lecteur vers la caractérisation moléculaire des tumeurs : le profilage génomique et les panels multigéniques, les mutations pilotes et les points chauds qui initient et maintiennent les cancers, les gènes de fusion résultant de réarrangements chromosomiques, les biomarqueurs prédictifs qui signalent des cibles thérapeutiques, et les signatures à l'échelle du génome telles que la charge mutationnelle tumorale et l'instabilité microsatellitaire. Il s'agit d'un aperçu de référence des concepts et des preuves en pathologie oncologique moléculaire, et non d'un protocole de dépistage ou de traitement pour un patient individuel.
Sub-topics
Core questions
- Quelles altérations somatiques définissent une tumeur donnée, et lesquelles sont susceptibles de piloter sa croissance ?
- Comment des tumeurs d'apparence histologique similaire peuvent-elles être séparées en sous-groupes moléculaires distincts ?
- Quelles caractéristiques moléculaires prédisent la réponse ou la résistance à une thérapie spécifique ?
- Comment les variants de séquence sont-ils interprétés et rapportés afin que les résultats soient reproductibles entre les laboratoires ?
Key concepts
- Altérations somatiques versus germinales
- Mutations pilotes (drivers) versus passagères
- Panels de séquençage multigéniques
- Profilage génomique complet
- Voies de signalisation oncogéniques
- Biomarqueurs prédictifs versus pronostiques
- Interprétation des variants et rapport par niveaux
- Sous-typage et stratification moléculaires
Mechanisms
Les cancers accumulent des altérations somatiques à travers le génome, et seule une partie d'entre elles – les altérations pilotes (drivers) – confère l'avantage de croissance sélectif qui définit une tumeur. Les technologies de profilage, en particulier le séquençage massivement parallèle (de nouvelle génération), détectent simultanément les mutations ponctuelles, les insertions et délétions, les variations du nombre de copies et les réarrangements structurels sur de nombreux gènes, et de plus en plus sur des exomes ou des génomes entiers. L'analyse de grandes cohortes telles que The Cancer Genome Atlas a montré que ces altérations convergent vers un ensemble limité de voies de signalisation oncogéniques, ce qui fournit la base conceptuelle pour regrouper diverses tumeurs par biologie partagée plutôt que par seul site d'origine. Les variants détectés sont ensuite interprétés à l'aide de preuves curatées et rapportés par niveaux (tiers) qui reflètent leur signification clinique et biologique.
Clinical relevance
Le profilage moléculaire sous-tend la pratique moderne de description des cancers en termes moléculaires et constitue la base d'une grande partie de l'oncologie de précision, où les sous-groupes définis par des altérations spécifiques sont étudiés en relation avec des thérapies ciblées. En tant que domaine de référence, il explique comment les preuves moléculaires concernant les tumeurs sont générées, validées et classifiées ; il caractérise la biologie et la structure des preuves et n'est pas lui-même une source de recommandations diagnostiques ou thérapeutiques pour les individus.
Epidemiology
Le séquençage exhaustif de grandes séries tumorales a cartographié la prévalence des altérations pilotes (driver alterations) à travers les types de cancer, montrant que la plupart des tumeurs solides adultes portent un petit nombre d'événements pilotes sur un fond plus large de mutations passagères, et que les mêmes voies se retrouvent dans de nombreux types de tumeurs à des fréquences différentes. Ces analyses de cohortes fournissent le tableau au niveau de la population par rapport auquel le profil d'une tumeur individuelle est interprété.
History
La caractérisation tumorale est passée de la morphologie et de l'immunohistochimie à la définition moléculaire à la fin du XXe et au début du XXIe siècle, à mesure que l'identification d'oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeurs individuels a cédé la place à des études à l'échelle du génome. L'avènement du séquençage massivement parallèle a rendu possible le profilage de nombreux gènes simultanément dans des échantillons de routine, et de grands efforts de consortium ont catalogué les altérations et les voies récurrentes du cancer humain. Les organismes professionnels ont ensuite publié des normes pour l'interprétation et le rapport des variants somatiques, consolidant le profilage moléculaire comme un domaine défini de la pathologie diagnostique.
Key figures
- Bert Vogelstein
- Kenneth Kinzler
- Victor Velculescu
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Seminal works
- vogelstein-2013
- sanchezvega-2018
- frampton-2013
Frequently asked questions
- En quoi la stratification moléculaire diffère-t-elle de la classification tumorale traditionnelle ?
- La classification traditionnelle regroupe les tumeurs principalement par tissu d'origine et apparence microscopique, tandis que la stratification moléculaire les regroupe par les altérations génétiques et moléculaires qu'elles portent, de sorte que des tumeurs d'apparence similaire au microscope peuvent appartenir à des sous-groupes moléculaires différents, et des tumeurs provenant d'organes différents peuvent en partager un.
- Quelle est la différence entre une mutation pilote (driver) et une mutation passagère ?
- Une mutation pilote confère un avantage de croissance sélectif et contribue au développement du cancer, tandis qu'une mutation passagère est acquise en cours de route mais ne favorise pas elle-même la croissance tumorale ; distinguer les deux est un objectif central du profilage moléculaire.