Variation génétique et types de mutations

La variation génétique constitue la matière première de l'hérédité et des maladies : elle représente les différences de séquence d'ADN entre individus, allant de la modification d'une seule base à l'acquisition ou la perte de segments chromosomiques entiers. Ce domaine explore les principaux types de mutations selon leur mécanisme et leur échelle, des mutations ponctuelles aux modifications structurelles et du nombre de copies, ainsi que les conventions utilisées pour les décrire et les interpréter cliniquement.

Definition

Une mutation est une modification héréditaire de la séquence nucléotidique du génome ; les types de mutations sont des catégories de ces modifications définies par leur mécanisme moléculaire (par exemple, substitution de base, insertion/délétion, réarrangement) et par leur échelle (nucléotide unique, exon, gène, segment chromosomique).

Scope

Ce domaine oriente le lecteur sur la classification et la dénomination des modifications de la séquence d'ADN, en organisant ses sujets par échelle moléculaire et par conséquence : les mutations ponctuelles et les variants faux-sens ; les mutations non-sens et par décalage du cadre de lecture ; les mutations de site d'épissage ; les variations structurelles chromosomiques ; et les variations du nombre de copies. Il les traite comme des concepts de référence en génétique médicale et les normes (nomenclature HGVS, interprétation ACMG/AMP) utilisées pour les décrire, et non comme des lignes directrices pour la prise en charge clinique.

Sub-topics

• Variations structurelles chromosomiques
• Variation du nombre de copies
• Mutations non-sens et par décalage du cadre de lecture
• Mutations ponctuelles et variants faux-sens
• Mutations des sites d'épissage

Key concepts

• Mutation ponctuelle (substitution)
• Insertion et délétion (indel)
• Cadre de lecture et décalage du cadre de lecture
• Modification codante versus non-codante
• Variation structurelle
• Variation du nombre de copies
• Variant de novo versus hérité
• Pathogénicité et classification des variants (ACMG/AMP)
• Nomenclature HGVS des variants de séquence

Mechanisms

Les mutations résultent d'erreurs lors de la réplication et de la réparation de l'ADN, de la recombinaison, et de l'exposition à des agents mutagènes. Elles sont regroupées par échelle : les modifications de séquence à petite échelle (substitutions d'une seule base et petites insertions ou délétions) altèrent ou décalent les codons et peuvent modifier, tronquer ou abolir une protéine ; les modifications de site d'épissage perturbent les signaux qui définissent les limites des exons ; et les modifications structurelles à grande échelle (délétions, duplications, inversions, translocations) ainsi que les variations du nombre de copies réorganisent ou altèrent la dose de segments génomiques plus importants. L'interprétation de la nature bénigne ou pathogène d'un variant donné repose sur des cadres standardisés tels que les critères ACMG/AMP, tandis qu'une description cohérente s'appuie sur la nomenclature HGVS.

Clinical relevance

Le type de mutation détermine la manière dont un variant est étudié et rapporté en génétique clinique : les variants de petite taille, les réarrangements structurels et les modifications du nombre de copies sont détectés par différentes méthodes d'analyse et évalués selon des critères d'interprétation distincts. La compréhension de ces catégories facilite une lecture critique des rapports de tests génétiques et de la littérature scientifique ; ce domaine décrit comment la variation est classifiée et nommée et ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.

Evidence & guidelines

Une description cohérente des variants suit les recommandations HGVS (den Dunnen et al., 2016), et l'interprétation clinique des variants de séquence est largement guidée par le cadre consensuel ACMG/AMP (Richards et al., 2015), qui classe les preuves en cinq catégories, de bénin à pathogène.

Seminal works

• richards-2015
• dendunnen-2016
• feuk-2006

Frequently asked questions

Comment les types de mutations sont-ils catégorisés ?

Principalement par mécanisme moléculaire et par échelle : les substitutions d'une seule base (incluant les faux-sens et les non-sens), les petites insertions et délétions (qui peuvent entraîner des décalages du cadre de lecture), les modifications de site d'épissage, les réarrangements structurels plus importants, et les variations du nombre de copies qui altèrent la dose de segments génomiques.

Quelle est la différence entre un variant et une mutation ?

Les deux termes désignent une différence par rapport à une séquence de référence. La pratique actuelle préfère souvent le terme neutre de variant pour toute différence de ce type et réserve la signification clinique (de bénin à pathogène) à une étape de classification distincte, basée sur des preuves, telle que le cadre ACMG/AMP.