Génomique structurale et variation structurale

La variation structurale est la catégorie de différences génétiques dans laquelle des segments d'ADN — généralement plus grands qu'un simple changement de base — sont délétés, dupliqués, insérés, inversés ou transloqués, modifiant ainsi le nombre de copies, l'orientation ou la position de portions du génome. Conjointement avec les aberrations chromosomiques dont est issu ce domaine, les variants structuraux représentent une part importante des paires de bases qui diffèrent entre deux génomes humains et contribuent de manière substantielle à la variation normale et aux maladies.

Definition

La variation structurale comprend les altérations génomiques affectant des segments d'ADN — conventionnellement ceux d'environ un kilobase ou plus, bien que la détection s'étende désormais à des tailles plus petites — incluant les délétions, les duplications, les variants du nombre de copies, les insertions, les inversions et les translocations, considérées comme un complément à la variation de type variant mononucléotidique et petits indels.

Scope

Ce domaine oriente le lecteur sur la manière dont le génome varie à l'échelle des segments plutôt que des nucléotides uniques. Il regroupe les éléments essentiels pour la détection et la classification des variants du nombre de copies, le catalogue des types de variants structuraux et les mécanismes mutationnels qui les créent, l'architecture des répétitions (duplications segmentaires) qui prédispose des régions génomiques spécifiques à des réarrangements récurrents, les éléments mobiles qui remodèlent activement le génome, et l'organisation de la variation au niveau des populations en haplotypes. Il s'agit d'une orientation de référence, et non d'un guide clinique.

Sub-topics

• Variations du nombre de copies : Détection et Classification
• Blocs d'haplotypes et organisation structurelle au niveau de la population
• Éléments mobiles et éléments transposables
• Duplications segmentaires et régions de troubles génomiques
• Variants structurels : Types et mécanismes

Core questions

• Quels types de variants structuraux existent, et par quels mécanismes apparaissent-ils ?
• Comment la variation du nombre de copies et la variation structurale sont-elles détectées, dimensionnées et classifiées à partir des données génomiques ?
• Quelles caractéristiques de l'architecture du génome prédisposent certaines régions à des réarrangements récurrents ?
• Comment la variation structurale se distribue-t-elle au sein des populations et comment est-elle liée à la structure des haplotypes ?

Key concepts

• Variant structural (SV)
• Variant du nombre de copies (CNV)
• Réarrangement équilibré vs. déséquilibré
• Variants récurrents vs. non récurrents
• Duplication segmentaire et architecture génomique
• Insertion d'élément mobile
• Haplotype et déséquilibre de liaison

Mechanisms

Les variants structuraux apparaissent par plusieurs voies principales. Les mécanismes basés sur la recombinaison — principalement la recombinaison homologue non allélique entre des copies répétées très similaires telles que les duplications segmentaires — produisent des délétions et des duplications récurrentes avec des points de cassure partagés. Les mécanismes basés sur la réplication, incluant le blocage de la fourche de réplication et le changement de matrice (fork stalling and template switching) et la réplication induite par cassure médiatisée par microhomologie (microhomology-mediated break-induced replication), génèrent des réarrangements non récurrents et souvent complexes. La jonction d'extrémités non homologues (non-homologous end joining) répare les cassures double brin de manière à pouvoir délétér ou insérer des séquences, et la rétrotransposition copie les éléments mobiles dans de nouveaux sites. Ces processus modifient le nombre de copies, l'orientation de la séquence ou la localisation génomique, et leurs empreintes sont lues à partir des données de séquençage et de puces à ADN pour détecter et classifier les variants.

Clinical relevance

La variation structurale est à l'origine d'une fraction significative des maladies génétiques, allant des syndromes de microdélétion et de microduplication récurrents médiatisés par l'architecture génomique aux réarrangements somatiques dans le cancer. Comprendre comment ces variants sont détectés et classifiés est fondamental pour l'interprétation des découvertes génomiques dans les sciences de la santé. Ce domaine décrit comment la variation structurale est conceptualisée et mesurée et ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.

Epidemiology

De grands projets de référence ont montré que les variants structuraux, bien que beaucoup moins nombreux que les variants mononucléotidiques, affectent un plus grand nombre total de paires de bases de différence entre les génomes. La carte de variation structurale du projet 1000 Genomes a catalogué des dizaines de milliers de variants structuraux chez des milliers d'individus issus de multiples populations, établissant les fréquences de base et l'abondance relative des délétions, duplications et insertions d'éléments mobiles à travers les ascendances humaines.

History

L'étude des changements génomiques à grande échelle a débuté avec la cytogénétique et la reconnaissance des aberrations chromosomiques visibles. Les technologies basées sur les puces à ADN et le séquençage dans les années 2000 ont révélé que la variation submicroscopique du nombre de copies et la variation structurale sont omniprésentes même chez les individus sains, recadrant la variation structurale comme une composante routinière du génome plutôt qu'un événement pathologique rare. Les catalogues de référence issus des efforts HapMap et 1000 Genomes, ainsi que des études ciblées sur la variation structurale, ont ensuite ancré cette variation au niveau des populations.

Debates

Dans quelle mesure le séquençage à lecture courte peut-il capturer complètement la variation structurale ?

Les données de lecture courte détectent bien les délétions et de nombreux changements du nombre de copies, mais manquent systématiquement les insertions, les inversions et les variants intégrés dans des régions répétitives ou dupliquées ; le domaine continue de débattre de l'étendue du paysage des variants structuraux qui reste caché tant que les méthodes de lecture longue et basées sur l'assemblage ne sont pas appliquées universellement.

Key figures

• Stephen W. Scherer
• Evan E. Eichler
• James R. Lupski
• Charles Lee
• Matthew Hurles

Seminal works

• feuk-2006
• alkan-2011
• sudmant-2015
• 1000genomes-2015

Frequently asked questions

En quoi la variation structurale diffère-t-elle d'un variant mononucléotidique ?

Un variant mononucléotidique modifie une seule base, tandis que la variation structurale altère un segment entier d'ADN — en le délétant, le dupliquant, l'insérant, l'inversant ou le déplaçant — affectant ainsi de nombreuses bases simultanément et étant détectée par des méthodes différentes.

La variation structurale est-elle toujours nocive ?

Non. La plupart des variants structuraux sont des polymorphismes courants portés par des individus sains ; seule une partie, impliquant souvent des gènes sensibles à la dose ou des régions génomiques spécifiques, est associée à une maladie.