Réarrangements chromosomiques structurels

Les réarrangements chromosomiques structurels sont des modifications de l'agencement, de l'orientation ou du nombre de copies de segments chromosomiques qui surviennent lorsque les chromosomes se cassent et se rejoignent de manière anormale. Contrairement aux anomalies numériques, qui modifient le nombre total de chromosomes, les réarrangements structurels remodèlent l'organisation interne des chromosomes — en supprimant, dupliquant, inversant ou déplaçant des blocs d'ADN — et ils sont à l'origine d'une grande partie des découvertes génétiques congénitales, développementales et oncologiques.

Definition

Un réarrangement chromosomique structurel est une altération de la structure chromosomique produite par une ou plusieurs cassures suivies d'une réunion anormale, entraînant un segment qui est délété, dupliqué, inversé ou transloqué par rapport au complément chromosomique normal.

Scope

Ce domaine oriente le lecteur vers les principales catégories de changements structurels — délétions et duplications (gains et pertes de segments), inversions et translocations (réorientation et échange de segments), et la distinction entre réarrangements équilibrés et déséquilibrés. Il explique comment ces réarrangements se forment, comment ils sont détectés par caryotypage et par microréseau chromosomique, et pourquoi certains sont cliniquement silencieux chez les porteurs tandis que d'autres produisent des phénotypes. Il s'agit d'un aperçu de référence en cytogénétique, et non d'une directive clinique.

Sub-topics

• Réarrangement Équilibré Versus Déséquilibré
• Délétion et Duplication
• Inversion et Translocation

Core questions

• Quel segment de quel chromosome est altéré, et dans quelle mesure ?
• Le réarrangement est-il équilibré (pas de gain ou de perte net de matériel) ou déséquilibré (gain ou perte net) ?
• Quel mécanisme moléculaire a généré le réarrangement ?
• Le réarrangement perturbe-t-il ou dérégule-t-il des gènes sensibles à la dose ?

Key concepts

• Point de cassure et réunion
• Gain et perte du nombre de copies
• Sensibilité à la dose (haploinsuffisance et triplosensibilité)
• Réarrangement équilibré versus déséquilibré
• Caryotype et nomenclature ISCN
• Microréseau chromosomique et variation du nombre de copies
• Recombinaison homologue non allélique

Mechanisms

Les réarrangements structurels proviennent de cassures double brin de l'ADN réparées de manière incorrecte, ou de recombinaisons entre des séquences similaires (homologues non alléliques) telles que les répétitions à faible nombre de copies (low-copy repeats). Hastings et ses collaborateurs décrivent les principales voies menant aux changements du nombre de copies — recombinaison homologue non allélique, jonction d'extrémités non homologues (non-homologous end joining) et mécanismes basés sur la réplication — qui expliquent collectivement les délétions, duplications, inversions et translocations. La conséquence clinique d'un réarrangement dépend largement du fait que du matériel génétique soit gagné ou perdu et que des gènes sensibles à la dose se trouvent à l'intérieur ou à proximité du segment affecté ; les réarrangements équilibrés avec des points de cassure intacts sont souvent phénotypiquement silencieux, tandis que les changements déséquilibrés altèrent la dose génique.

Clinical relevance

Les réarrangements structurels sont détectés dans le cadre du diagnostic prénatal, de l'évaluation des déficiences développementales et des anomalies congénitales, et de la cytogénétique du cancer, et ils éclairent le conseil génétique sur le risque de récidive pour les porteurs de réarrangements équilibrés. Le consensus professionnel positionne le microréseau chromosomique comme un test de première intention pour les déficiences développementales inexpliquées ou les anomalies congénitales, car il détecte des gains et des pertes submicroscopiques que le caryotypage ne peut pas identifier. Cette entrée décrit comment ces découvertes sont catégorisées et détectées et ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.

Epidemiology

Les translocations réciproques équilibrées et les translocations robertsoniennes figurent parmi les découvertes structurelles les plus courantes dans la population générale, tandis que les variants du nombre de copies submicroscopiques sont détectables chez une fraction substantielle d'individus évalués pour des troubles du développement. Les fréquences précises dépendent de la méthode de détection, car le microréseau résout des changements bien en dessous de la limite du caryotypage conventionnel.

Evidence & guidelines

Miller et ses collaborateurs (2010) ont publié une déclaration de consensus, approuvée par des organisations de génétique clinique, recommandant le microréseau chromosomique comme test diagnostique de première intention pour les individus présentant des déficiences développementales inexpliquées ou des anomalies congénitales, reflétant son rendement diagnostique plus élevé pour les variants structurels submicroscopiques par rapport au caryotypage conventionnel.

History

La reconnaissance des changements structurels des chromosomes a suivi l'établissement de techniques précises de comptage et de bandes chromosomiques humaines au milieu du XXe siècle, ce qui a permis de visualiser les délétions, duplications, inversions et translocations dans le caryotype. L'avènement ultérieur des méthodes moléculaires et basées sur les microréseaux, examinées par Alkan et ses collaborateurs, a révélé un paysage beaucoup plus vaste de variation structurelle submicroscopique que ce que la microscopie optique pouvait résoudre.

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• P. J. Hastings

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• miller-2010

Frequently asked questions

En quoi les réarrangements structurels diffèrent-ils des anomalies chromosomiques numériques ?

Les anomalies numériques modifient le nombre de chromosomes entiers (par exemple, un chromosome supplémentaire), tandis que les réarrangements structurels altèrent l'organisation interne d'un ou plusieurs chromosomes en supprimant, dupliquant, inversant ou déplaçant des segments.

Pourquoi certains réarrangements structurels peuvent-ils ne causer aucun symptôme ?

Les réarrangements équilibrés qui n'ajoutent ni ne suppriment de matériel génétique, et qui ne perturbent pas de gènes importants à leurs points de cassure, laissent souvent la dose génique intacte, de sorte qu'un porteur peut ne présenter aucune caractéristique clinique même si la structure chromosomique est anormale.