Délétion et Duplication

Les délétions et les duplications sont des réarrangements structurels qui modifient le nombre de copies d'un segment chromosomique : une délétion supprime un fragment d'ADN de sorte qu'il est présent en moins de copies que la normale, tandis qu'une duplication ajoute une copie supplémentaire. Parce qu'elles altèrent la quantité de matériel génétique, ce sont des formes de réarrangement déséquilibré, et leurs effets dépendent fortement des gènes situés dans la région affectée et de la sensibilité de ces gènes au dosage.

Definition

Une délétion est la perte d'un segment chromosomique, laissant cette région avec un nombre de copies réduit ; une duplication est le gain d'une copie supplémentaire d'un segment chromosomique. Les deux sont des changements du nombre de copies et, par définition, déséquilibrés car ils altèrent la quantité totale de matériel génétique.

Scope

Ce sujet couvre ce que sont les délétions et les duplications, les mécanismes moléculaires qui les génèrent, le spectre de taille allant des segments visibles au microscope aux variants du nombre de copies submicroscopiques, et la logique de dosage qui les relie au phénotype. Il les traite comme un sujet méthodologique et conceptuel en cytogénétique et en réarrangements structurels, et non comme une orientation clinique concernant un syndrome spécifique.

Core questions

• Quelle région chromosomique est perdue ou gagnée, et quelle est sa taille ?
• Quel mécanisme a produit le changement du nombre de copies ?
• Les gènes affectés présentent-ils une sensibilité au dosage ?
• Le changement est-il visible au microscope ou submicroscopique ?

Key concepts

• Variant du nombre de copies (VNC)
• Haplo-insuffisance
• Triplo-sensibilité
• Microdélétion et microduplication
• Recombinaison homologue non allélique
• Répétitions de faible complexité (duplications segmentaires)
• Réarrangement récurrent versus non récurrent

Mechanisms

De nombreuses délétions et duplications récurrentes résultent d'une recombinaison homologue non allélique entre des répétitions de faible complexité (duplications segmentaires) flanquantes, qui se désalignent pendant la recombinaison de sorte que le segment intermédiaire est soit perdu, soit gagné ; les événements non récurrents proviennent plus souvent de la jonction d'extrémités non homologues ou de mécanismes basés sur la réplication, comme l'ont examiné Hastings et ses collègues. L'effet phénotypique découle du dosage génique : la perte d'une copie peut entraîner une haplo-insuffisance lorsqu'une copie fonctionnelle n'est pas suffisante, tandis que le gain d'une copie peut causer des problèmes par triplo-sensibilité. Davoli et ses collègues ont montré que la densité cumulative de gènes sensibles au dosage au sein d'une région aide à expliquer quelles pertes et gains segmentaires sont sélectionnés de manière récurrente dans les génomes cancéreux.

Clinical relevance

Les délétions et les duplications constituent une catégorie majeure de découvertes dans l'évaluation des déficiences développementales, des anomalies congénitales et des tumeurs, et leur détection est essentielle au diagnostic génétique. Le microarray chromosomique est positionné comme un test de première intention pour les individus présentant des déficiences développementales inexpliquées ou des anomalies congénitales précisément parce qu'il résout les gains et les pertes submicroscopiques. Cette entrée décrit comment ces changements sont conceptualisés et détectés et ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.

Epidemiology

La variation du nombre de copies est une caractéristique omniprésente du génome humain, et les études utilisant des méthodes de puces à ADN et de séquençage, comme résumé par Alkan et ses collègues, révèlent que les gains et les pertes de segments submicroscopiques sont courants chez les individus ; seule une partie chevauche des régions sensibles au dosage et contribue à la maladie. Les fréquences rapportées dépendent fortement de la résolution de la plateforme de détection.

Evidence & guidelines

La déclaration de consensus de Miller et ses collègues (2010) recommande le microarray chromosomique comme test clinique de première intention pour les déficiences développementales ou les anomalies congénitales inexpliquées, au motif qu'il détecte des délétions et des duplications cliniquement pertinentes en deçà de la résolution du caryotypage conventionnel.

History

Les délétions et duplications visibles ont été reconnues une fois que le marquage chromosomique a permis d'apparier des segments entre homologues, mais l'ampleur du phénomène a été transformée par les méthodes basées sur les puces à ADN dans les années 2000, qui ont révélé que la variation du nombre de copies est très répandue dans le génome. Alkan et ses collègues ont examiné comment les technologies successives ont étendu la gamme de tailles détectables, des changements microscopiques à l'échelle du mégabase aux petites variantes submicroscopiques.

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• Stephen J. Elledge

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• davoli-2013

Frequently asked questions

Pourquoi les délétions et les duplications sont-elles considérées comme des réarrangements déséquilibrés ?

Parce qu'elles modifient la quantité totale de matériel génétique — une délétion supprime un segment et une duplication ajoute une copie supplémentaire — elles altèrent le dosage génique, ce qui est la caractéristique définissant un réarrangement déséquilibré.

Pourquoi une délétion ou une duplication de même taille a-t-elle des effets différents selon les régions ?

L'effet dépend des gènes présents dans le segment affecté et de leur sensibilité au dosage ; les régions riches en gènes haplo-insuffisants ou triplo-sensibles produisent des phénotypes, tandis que les régions pauvres en gènes ou tolérantes au dosage peuvent avoir peu ou pas d'effet.