Blocs d'haplotypes et organisation structurelle au niveau de la population

Un haplotype est un ensemble de variants situés ensemble sur un même chromosome et qui tendent à être hérités comme une unité. À travers le génome, ces variants ne sont pas arrangés au hasard : des segments de forte corrélation, appelés blocs d'haplotypes, alternent avec des régions plus courtes où la recombinaison a brassé les combinaisons. Cette structure en blocs constitue l'organisation de la variation génétique au niveau de la population, et elle est à la base de la manière dont les variants sont étiquetés, imputés et associés aux traits.

Definition

Un haplotype est une combinaison d'allèles à des loci liés, hérités ensemble sur un même chromosome ; les blocs d'haplotypes sont des segments génomiques au sein desquels quelques haplotypes communs représentent la plupart des chromosomes, reflétant un fort déséquilibre de liaison, et ils sont délimités par des sites de recombinaison historique.

Scope

Ce sujet aborde les haplotypes et le déséquilibre de liaison, l'observation empirique selon laquelle le génome est organisé en blocs de diversité haplotypique limitée, séparés par des frontières riches en recombinaison, et comment cette structure diffère entre les populations. Il traite la structure des haplotypes comme un concept de génomique des populations pertinent pour la cartographie et les ressources de référence ; il ne fournit pas de conseils cliniques ou d'interprétation d'ascendance pour les individus.

Core questions

• Qu'est-ce qu'un haplotype et qu'est-ce que le déséquilibre de liaison ?
• Pourquoi la variation génétique est-elle organisée en blocs de diversité haplotypique limitée ?
• Comment les points chauds de recombinaison définissent-ils les frontières des blocs ?
• Comment la structure des haplotypes diffère-t-elle entre les populations humaines, et pourquoi est-ce important pour la cartographie ?

Key concepts

• Haplotype
• Déséquilibre de liaison
• Bloc d'haplotypes
• SNP marqueur (Tag SNP)
• Point chaud de recombinaison
• Imputation de génotypes
• Structure d'haplotypes spécifique à la population

Key theories

Structure du génome en blocs d'haplotypes

Le génome est organisé en segments de fort déséquilibre de liaison au sein desquels un petit nombre d'haplotypes communs prédominent, séparés par de courtes régions de recombinaison historique, de sorte que quelques variants marqueurs peuvent capturer la majeure partie de la variation commune dans un bloc.

Mechanisms

Le déséquilibre de liaison — l'association non aléatoire d'allèles à des sites proches — survient parce que les variants sur le même chromosome sont co-hérités jusqu'à ce que la recombinaison les sépare. La recombinaison est concentrée au niveau des points chauds, de sorte que les segments entre ces points chauds accumulent peu d'événements de recombinaison historiques et retiennent un petit ensemble d'haplotypes communs, produisant la structure en blocs observée empiriquement. Au sein d'un bloc, une poignée de variants marqueurs peuvent représenter les autres, ce qui constitue la base de l'imputation de génotypes à partir d'un panel de référence. Étant donné que l'histoire de la recombinaison, la dérive génétique et la démographie diffèrent entre les populations, les frontières des blocs et les fréquences des haplotypes sont spécifiques à chaque population.

Clinical relevance

La structure des haplotypes rend la cartographie d'association et l'imputation réalisables, car un variant marqueur typé peut représenter des variants non typés à proximité dans la recherche en sciences de la santé qui lie la variation génétique aux traits. Cette entrée décrit l'organisation des haplotypes comme un concept de référence en génomique des populations et ne constitue pas une base pour le diagnostic individuel, le traitement ou l'interprétation de l'ascendance.

Epidemiology

Des études empiriques, à commencer par celles de Gabriel et ses collaborateurs, ont montré qu'une grande partie du génome se divise en blocs d'haplotypes au sein desquels quelques haplotypes communs couvrent la plupart des chromosomes, la taille et les frontières des blocs variant selon les populations et étant généralement plus petites dans les populations d'ascendance africaine, reflétant une histoire de recombinaison plus ancienne. Les ressources International HapMap et 1000 Genomes ont catalogué cette structure à l'échelle du génome à travers plusieurs groupes ancestraux, fournissant des panels de référence pour l'étiquetage et l'imputation.

History

L'idée que la variation est corrélée le long du chromosome est antérieure à la génomique, mais sa structure à l'échelle du génome n'est devenue mesurable qu'avec des cartes de variants denses. Gabriel et ses collaborateurs ont décrit les blocs d'haplotypes en 2002, le Projet International HapMap a ensuite catalogué la structure des haplotypes à travers les populations, et le Projet 1000 Genomes a étendu les haplotypes de référence à la séquence du génome entier, établissant ainsi les ressources qui rendent l'étiquetage et l'imputation courants.

Debates

Dans quelle mesure les blocs d'haplotypes sont-ils discrets ?

Les blocs sont une description utile, mais le déséquilibre de liaison diminue de manière continue et les définitions des blocs dépendent de la métrique et du seuil utilisés ; ainsi, la question de savoir si le génome est véritablement partitionné en blocs discrets ou s'il présente un continuum de corrélation reste sujette à interprétation.

Key figures

• Stacey B. Gabriel
• David Altshuler
• Montgomery Slatkin
• Eric S. Lander
• Kelly A. Frazer

Seminal works

• gabriel-2002
• hapmap-2007
• slatkin-2008

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre un haplotype et un génotype ?

Un génotype énumère les allèles qu'une personne porte à un site sans spécifier sur quel chromosome chacun se trouve, tandis qu'un haplotype spécifie la combinaison d'allèles qui voyagent ensemble sur un seul chromosome.

Pourquoi la structure des haplotypes diffère-t-elle entre les populations ?

Les populations diffèrent par leur histoire de recombinaison, leur dérive génétique et leur démographie, de sorte que la taille des blocs d'haplotypes et les fréquences des haplotypes particuliers varient ; les blocs sont généralement plus courts dans les populations ayant des histoires ancestrales plus anciennes, comme celles d'ascendance africaine.