Variantes du nombre de copies et variantes structurelles

Les variantes du nombre de copies et les variantes structurelles sont des modifications à grande échelle du génome — délétions, duplications, insertions, inversions et translocations — qui altèrent le nombre de copies d'un segment d'ADN ou son agencement, plutôt qu'une seule base. Parce qu'elles peuvent englober des gènes entiers ou des régions régulatrices, elles nécessitent des méthodes de détection et d'interprétation distinctes de celles utilisées pour les mutations ponctuelles.

Definition

Une variante du nombre de copies est un gain ou une perte d'un segment d'ADN qui modifie son nombre de copies par rapport à une référence ; les variantes structurelles constituent la classe plus large des réarrangements génomiques majeurs — incluant les délétions, les duplications, les insertions, les inversions et les translocations — qui altèrent le contenu ou l'organisation du génome.

Scope

Cette entrée aborde les principales classes de modifications structurelles, leur détection et leur description, la question interprétative particulière de la sensibilité à la dose, et pourquoi ces variantes sont traitées différemment des petites variantes de séquence. Il s'agit d'un sujet de référence méthodologique, et non d'une directive clinique.

Core questions

• Quels types de modifications structurelles se produisent dans le génome, et comment sont-elles classées ?
• Comment les variantes du nombre de copies et les variantes structurelles sont-elles détectées et décrites ?
• Pourquoi la sensibilité à la dose est-elle essentielle à l'interprétation des modifications du nombre de copies ?
• En quoi l'interprétation des grandes variantes diffère-t-elle de celle des variantes mononucléotidiques ?

Key concepts

• Variante du nombre de copies (délétion / duplication)
• Variante structurelle (inversion, translocation, insertion)
• Sensibilité à la dose (haploinsuffisance / triplosensibilité)
• Point de cassure et contenu génique
• Détection par microréseaux (microarray) et par séquençage
• Polymorphisme bénin du nombre de copies

Mechanisms

Les variantes structurelles résultent de mécanismes tels que la recombinaison homologue non allélique et les erreurs de réplication qui délètent, dupliquent, inversent ou relocalisent des segments d'ADN. Elles sont détectées par des approches incluant les puces à ADN chromosomiques (chromosomal microarray) et le séquençage à lecture courte et longue, chacune avec une résolution et une précision des points de cassure (breakpoint accuracy) caractéristiques (Alkan et al., 2011). L'interprétation dépend des gènes ou des éléments régulateurs qu'une variante couvre et de la sensibilité à la dose — c'est-à-dire si la perte d'une copie (haploinsuffisance) ou le gain d'une copie (triplosensibilité) des gènes affectés est délétère. Les premières études du génome ont montré que la variation du nombre de copies est fréquente et inclut une grande partie de polymorphisme bénin (Sebat et al., 2004 ; Sharp et al., 2006), ainsi, la distinction entre un changement pathogène et un changement bénin nécessite des données de référence de population, telles que celles provenant de grands consortiums de séquençage (1000 Genomes Project Consortium, 2015).

Clinical relevance

Les variantes du nombre de copies et les variantes structurelles représentent une part substantielle des maladies génomiques et sont rapportées par les laboratoires de cytogénomique et de séquençage, ainsi, la compréhension de leurs classes et de la logique de dosage fait partie de l'évaluation de ces rapports. Cette entrée décrit les concepts de détection et d'interprétation et ne constitue pas une base pour un diagnostic ou un traitement individuel.

Epidemiology

La variation du nombre de copies est une caractéristique normale et abondante des génomes humains, de nombreuses variantes représentant un polymorphisme bénin ; ce contexte a été établi par les premières études pangénomiques et affiné par de grands projets de population (Sebat et al., 2004 ; Sharp et al., 2006 ; 1000 Genomes Project Consortium, 2015). La fraction pathogène est une minorité qui doit être distinguée de cette variation commune.

History

Les grandes anomalies chromosomiques étaient visibles par caryotypage pendant des décennies, mais la variation submicroscopique du nombre de copies n'a été reconnue comme étant répandue qu'au milieu des années 2000 grâce à des études basées sur des puces (Sebat et al., 2004 ; Sharp et al., 2006). Le séquençage a ensuite permis une résolution au niveau de la paire de bases des points de cassure (breakpoints) et la découverte et le génotypage systématiques des variantes structurelles (Alkan et al., 2011 ; 1000 Genomes Project Consortium, 2015).

Debates

Comment la signification clinique d'une variante du nombre de copies doit-elle être évaluée ?

Étant donné que la variation du nombre de copies inclut un polymorphisme bénin abondant, juger une variante pathogène dépend du contenu génique, de la sensibilité à la dose, de la taille et de la fréquence dans la population plutôt que de sa seule présence, et les classifications limites restent difficiles à interpréter.

Seminal works

• sebat-2004
• sharp-2006
• alkan-2011

Frequently asked questions

En quoi les variantes du nombre de copies diffèrent-elles des mutations ponctuelles ?

Les variantes du nombre de copies modifient le nombre de copies d'un segment d'ADN entier, qui peut couvrir des gènes entiers, tandis que les mutations ponctuelles altèrent une seule base ; leurs méthodes de détection et d'interprétation diffèrent donc.

Toutes les variantes du nombre de copies sont-elles nocives ?

Non. La variation du nombre de copies est courante dans les génomes sains et une grande partie est un polymorphisme bénin ; seule une minorité est pathogène, et la distinction entre les deux repose sur le contenu génique, la sensibilité à la dose et la fréquence dans la population.