Variations structurelles chromosomiques

Les variations structurelles chromosomiques sont des réarrangements à grande échelle du génome — délétions, duplications, insertions, inversions et translocations — qui modifient l'ordre, l'orientation ou la quantité d'ADN sur des segments allant des kilobases aux bras chromosomiques entiers. Elles constituent une composante majeure de la diversité génétique et une cause importante de maladies, agissant parfois en altérant la dose génique et parfois en perturbant des gènes ou leur contexte régulateur aux points de cassure des réarrangements.

Definition

La variation structurelle chromosomique est une classe de modification génomique impliquant des segments généralement supérieurs à un kilobase, incluant les délétions, duplications, insertions, inversions et translocations, qui peuvent être équilibrées (sans gain ou perte nette de matériel) ou déséquilibrées (avec gain ou perte).

Scope

Ce sujet aborde les réarrangements structurels des chromosomes : les modifications équilibrées telles que les inversions et les translocations réciproques qui préservent le contenu génétique total, et les modifications déséquilibrées telles que les délétions et les duplications qui le modifient. Il traite de la manière dont ces variants apparaissent, de leur détection et des mécanismes par lesquels ils provoquent des maladies. Les modifications de dosage spécifiquement définies par le nombre de copies sont traitées plus en détail dans le sujet connexe sur la variation du nombre de copies ; cette entrée est un matériel de référence, non une directive clinique.

Key concepts

• Délétion et duplication
• Inversion
• Translocation (réciproque et robertsonienne)
• Réarrangement équilibré versus déséquilibré
• Point de cassure et perturbation génique
• Recombinaison homologue non allélique
• Troubles génomiques
• Effet de position

Mechanisms

Les variants structurels apparaissent par plusieurs mécanismes, incluant la recombinaison homologue non allélique entre des séquences répétées (favorisée dans les régions flanquées de duplications segmentaires), la jonction d'extrémités non homologues et les erreurs basées sur la réplication. La conséquence pathologique dépend du type et de la localisation du réarrangement : les délétions et duplications déséquilibrées modifient la dose des gènes qu'elles couvrent ; les inversions et translocations équilibrées peuvent être inoffensives si elles épargnent les gènes, mais peuvent perturber un gène à un point de cassure ou séparer un gène de ses éléments régulateurs (un effet de position). Les réarrangements récurrents médiatisés par des répétitions flanquantes donnent lieu à des troubles génomiques reconnus (Stankiewicz & Lupski, 2010 ; Feuk et al., 2006). De vastes études de population ont catalogué des milliers de variants structurels par génome, la plupart étant bénins (Sudmant et al., 2015).

Clinical relevance

Les variants structurels sont à l'origine de nombreux troubles chromosomiques et génomiques et contribuent aux affections développementales et reproductives ; les réarrangements équilibrés peuvent être cliniquement silencieux chez un porteur mais entraîner des issues déséquilibrées chez la descendance. Différentes méthodes d'analyse (caryotypage, microréseau chromosomique et séquençage du génome) détectent différentes gammes de tailles et types de modifications structurelles. Ce sujet décrit comment ces variants apparaissent et sont caractérisés et ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.

Epidemiology

Le séquençage à l'échelle de la population montre que les variants structurels, bien que beaucoup moins nombreux que les variants mononucléotidiques, affectent un plus grand nombre total de paires de bases par génome ; la carte intégrée de 2 504 génomes a catalogué des dizaines de milliers de sites de variants structurels, la plupart étant courants et bénins (Sudmant et al., 2015).

Debates

Un réarrangement équilibré peut-il causer une maladie ?

Une translocation ou inversion équilibrée préserve le matériel génétique total et peut être bénigne, mais elle peut néanmoins causer une maladie si un point de cassure perturbe un gène ou sa région régulatrice, et elle peut produire des gamètes déséquilibrés conduisant à une descendance affectée, ainsi, l'équilibre au niveau chromosomique ne garantit pas un effet neutre.

Seminal works

• feuk-2006
• stankiewicz-2010
• sudmant-2015

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre un réarrangement équilibré et un réarrangement déséquilibré ?

Un réarrangement équilibré (tel qu'une translocation réciproque ou une inversion) réorganise l'ADN sans gain ou perte nette de matériel génétique, tandis qu'un réarrangement déséquilibré (tel qu'une délétion ou une duplication) modifie la quantité totale d'ADN présente.

En quoi les variants structurels diffèrent-ils des mutations ponctuelles ?

Les mutations ponctuelles modifient un ou quelques nucléotides, tandis que les variants structurels impliquent des segments plus grands — généralement un kilobase ou plus — qui sont délétés, dupliqués, inversés ou déplacés, affectant souvent de nombreux gènes ou leur régulation simultanément.