Duplications segmentaires et régions de troubles génomiques

Les duplications segmentaires — également appelées répétitions à faible nombre de copies — sont des blocs d'ADN, généralement de plus d'un kilobase de long, qui se présentent en deux copies ou plus, presque identiques, à différents emplacements génomiques. En fournissant de longues séquences de haute identité, elles agissent comme des substrats pour la recombinaison homologue non allélique, prédisposant les régions qu'elles flanquent à des délétions et des duplications récurrentes et donnant naissance à une classe reconnaissable de troubles génomiques liés à l'architecture.

Definition

Les duplications segmentaires sont des segments d'ADN, conventionnellement plus longs qu'un kilobase et partageant une identité de séquence supérieure à environ 90 pour cent, qui sont présents en plus d'une copie dans le génome ; lorsqu'elles flanquent une région unique, elles créent une architecture la prédisposant à des réarrangements structurels récurrents.

Scope

Ce sujet aborde ce que sont les duplications segmentaires, comment leur longueur et leur identité de séquence en font des substrats de recombinaison, et comment les réarrangements récurrents qui en résultent définissent les régions de troubles génomiques. Il traite de l'architecture du génome et de la susceptibilité aux réarrangements comme un sujet méthodologique et biologique ; il ne fournit pas de conseils diagnostiques ou de gestion pour une condition spécifique.

Core questions

• Qu'est-ce qui définit une duplication segmentaire en termes de longueur et d'identité de séquence ?
• Comment les duplications flanquantes médient-elles les délétions et duplications récurrentes ?
• Qu'est-ce qui fait d'une région génomique un 'point chaud de réarrangement' récurrent ?
• Pourquoi les troubles génomiques récurrents partagent-ils des points de cassure entre individus non apparentés ?

Key concepts

• Duplication segmentaire / répétition à faible nombre de copies
• Seuil d'identité de séquence
• Substrat de recombinaison homologue non allélique
• Point chaud de réarrangement récurrent
• Délétion et duplication réciproques
• Région de trouble génomique
• Architecture du génome

Key theories

Réarrangement récurrent lié à l'architecture

Les régions flanquées de duplications segmentaires orientées directement sont prédisposées à des délétions récurrentes et à des duplications réciproques par recombinaison homologue non allélique entre les répétitions flanquantes, de sorte que les points de cassure se reproduisent au sein des duplications dans des cas indépendants.

Mechanisms

Les duplications segmentaires sont importantes en raison de leurs propriétés de séquence. Lorsque deux copies sont longues et hautement identiques et se trouvent dans la même orientation de part et d'autre d'un intervalle unique, la machinerie de recombinaison peut les désaligner — appariant une copie avec l'autre plutôt qu'avec son véritable allèle — et résoudre le crossover de sorte que la région intermédiaire soit délétée sur un produit et dupliquée sur le produit réciproque. Étant donné que les points de cassure se situent à l'intérieur des duplications elles-mêmes, la même délétion et la même duplication se reproduisent chez des individus non apparentés, produisant les paires réciproques de troubles génomiques récurrents caractéristiques des régions riches en architecture.

Clinical relevance

Les conditions de microdélétion et de microduplication récurrentes se regroupent dans des régions encadrées par des duplications segmentaires, ce qui explique pourquoi l'architecture du génome est informative lors de l'interprétation des découvertes structurelles dans les sciences de la santé. Cette entrée décrit la base architecturale du réarrangement récurrent comme un concept de référence et ne constitue pas une base pour un diagnostic ou un traitement individuel.

Epidemiology

L'analyse du génome entier par Bailey et ses collègues a révélé que les duplications segmentaires récentes représentent environ cinq pour cent du génome humain et sont distribuées de manière non aléatoire, se concentrant près des centromères et dans les régions subtélomériques et péricentromériques. Leur distribution correspond étroitement aux emplacements des troubles génomiques récurrents connus, reflétant la dépendance mécanistique partagée vis-à-vis des répétitions flanquantes.

History

Au fur et à mesure de l'assemblage du génome humain, Bailey, Eichler et leurs collègues ont quantifié les duplications segmentaires et ont montré qu'elles constituaient une composante substantielle et structurée du génome. En parallèle, Lupski et Stankiewicz ont développé le concept de troubles génomiques liés à l'architecture, expliquant pourquoi certaines délétions et duplications se reproduisent. Ensemble, ces travaux ont établi que l'architecture du génome, plutôt que le hasard, régit l'apparition de nombreuses variantes structurelles récurrentes.

Key figures

• Evan E. Eichler
• Jeffrey A. Bailey
• James R. Lupski
• Paweł Stankiewicz
• Stephen W. Scherer

Seminal works

• bailey-2002
• stankiewicz-2010

Frequently asked questions

Pourquoi les duplications segmentaires sont-elles liées à des conditions génétiques récurrentes ?

Leurs copies longues et quasi identiques agissent comme des substrats pour la recombinaison homologue non allélique, de sorte qu'une région flanquée par celles-ci est répétitivement délétée ou dupliquée avec les mêmes points de cassure, produisant des réarrangements récurrents chez des personnes non apparentées.

En quoi une duplication segmentaire diffère-t-elle d'une répétition en tandem ou d'un élément transposable ?

Une duplication segmentaire est un grand bloc (généralement de plus d'un kilobase) de séquence de haute identité copiée à un autre emplacement ; les répétitions en tandem sont de courts motifs répétés tête-bêche, et les éléments transposables sont des séquences mobiles qui se déplacent et se copient par des mécanismes dédiés.