Variation du nombre de copies

La variation du nombre de copies (VNC) est une forme de variation structurelle dans laquelle des segments d'ADN sont présents en un nombre de copies variable entre les individus — généralement par des délétions qui réduisent le nombre de copies ou des duplications qui l'augmentent. Les VNC s'étendent des kilobases aux mégabases, représentent une part substantielle de la diversité génétique humaine et peuvent influencer le phénotype en modifiant la dose des gènes qu'elles englobent.

Definition

La variation du nombre de copies est un variant structurel dans lequel un segment d'ADN, conventionnellement d'un kilobase ou plus, est présent en un nombre variable de copies par rapport à un génome de référence, survenant principalement par des délétions (perte de copie) et des duplications (gain de copie).

Scope

Ce sujet aborde les gains et les pertes de copies d'ADN en tant que classe distincte de variation structurelle, définie par la dose : comment les VNC apparaissent, comment leurs effets de dose sont liés au phénotype, et comment elles sont détectées et interprétées. Il complète le sujet plus large et connexe sur la variation structurelle chromosomique, qui inclut également les réarrangements équilibrés. Il s'agit d'un matériel de référence sur le concept, et non d'un guide de prise en charge clinique.

Key concepts

• Gain de copie (duplication) et perte de copie (délétion)
• Dose génique
• Sensibilité à la dose, haploinsuffisance et triplosensibilité
• Recombinaison homologue non allélique
• VNC récurrentes versus non récurrentes
• Polymorphisme bénin du nombre de copies
• Détection par puce à ADN chromosomique
• Pénétrance incomplète et expressivité variable

Mechanisms

Les changements du nombre de copies surviennent principalement par des mécanismes basés sur la recombinaison et la réplication : la recombinaison homologue non allélique entre des duplications segmentaires flanquantes produit des VNC récurrentes avec des points de cassure cohérents, tandis que les erreurs de réplication et la jonction d'extrémités non homologues (end-joining) produisent des VNC non récurrentes de taille variable (Hastings et al., 2009). Une VNC affecte le phénotype principalement en altérant la dose génique — en délétant un gène sensible à la dose (haploinsuffisant) ou en augmentant le nombre de copies d'un gène triplosensible — et peut également perturber ou fusionner des gènes à ses points de cassure. De nombreuses VNC sont des polymorphismes courants et bénins, et des études à l'échelle du génome ont montré qu'elles couvrent une fraction significative du génome et contribuent à la variation de l'expression génique (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010 ; Feuk et al., 2006).

Clinical relevance

Les VNC sont une cause reconnue de troubles du développement et neuropsychiatriques, ainsi que de maladies génomiques récurrentes, et la puce à ADN chromosomique (chromosomal microarray) est un test de première intention courant dans leur évaluation. L'interprétation d'une VNC nécessite de distinguer les polymorphismes bénins des changements de dose affectant les gènes sensibles à la dose, et certaines VNC pathogènes présentent une pénétrance incomplète et une expressivité variable. Ce sujet décrit comment les VNC apparaissent et sont évaluées, et ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.

Epidemiology

Les variants du nombre de copies sont une forme courante de variation génétique humaine, couvrant collectivement une proportion substantielle du génome ; de vastes études ont montré que la plupart des VNC courantes sont bénignes et qu'elles représentent une part mesurable des différences héréditaires dans l'expression génique (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010).

Debates

Pourquoi certaines VNC pathogènes présentent-elles des phénotypes variables ?

Certaines VNC associées à des maladies présentent une pénétrance incomplète et une expressivité variable, les porteurs allant d'individus non affectés à des individus sévèrement affectés ; ceci est attribué à des variants modificateurs, à des seconds événements (second hits) et à des facteurs environnementaux, ce qui complique la prédiction du phénotype à partir de la seule VNC.

Seminal works

• hastings-2009
• wtccc-2010
• feuk-2006

Frequently asked questions

Comment la variation du nombre de copies est-elle liée à la variation structurelle ?

La variation du nombre de copies est un sous-ensemble de la variation structurelle, spécifiquement les changements déséquilibrés — délétions et duplications — qui modifient le nombre de copies d'un segment d'ADN, par opposition aux réarrangements équilibrés tels que les inversions et les translocations.

Tous les variants du nombre de copies sont-ils nocifs ?

Non. De nombreuses VNC sont des polymorphismes courants et bénins sans effet apparent. La signification clinique dépend de la taille et de la localisation du changement, et de la question de savoir s'il altère la dose de gènes sensibles au nombre de copies.