Syndromes de prédisposition héréditaire au cancer

Les syndromes de prédisposition héréditaire au cancer sont des affections héréditaires dans lesquelles une altération germinale — généralement dans un gène suppresseur de tumeur ou de réparation de l'ADN — augmente considérablement le risque à vie d'une personne de développer un ou plusieurs cancers, souvent à un âge plus jeune et selon des schémas caractéristiques au sein d'une famille. Bien qu'ils ne représentent qu'une minorité de tous les cancers, ils ont été essentiels pour comprendre le fonctionnement des gènes du cancer et définissent des groupes pour lesquels l'évaluation des risques et une surveillance adaptée sont envisagées.

Definition

Un syndrome de prédisposition héréditaire au cancer est un trouble causé par une variant pathogène germinale (héritée) qui confère une prédisposition nettement accrue, souvent autosomique dominante, à des cancers spécifiques, typiquement avec un début plus précoce et un regroupement des cancers au sein des familles.

Scope

Le sujet couvre la base génétique de la prédisposition héréditaire au cancer, le modèle des deux coups qui explique les syndromes suppresseurs de tumeur, les principaux syndromes reconnus et les cancers qui leur sont associés, ainsi que les caractéristiques qui éveillent les soupçons d'une cause héréditaire. Il s'agit de connaissances de référence sur les syndromes et leur biologie, et non d'un protocole de test génétique ou d'intervention de réduction des risques chez un individu.

Core questions

• Comment les variants germinales héritées augmentent-elles le risque de cancer, et pourquoi la plupart de ces syndromes sont-ils dus à des gènes suppresseurs de tumeur ou de réparation de l'ADN ?
• Quelles caractéristiques cliniques et antécédents familiaux suggèrent une cause héréditaire plutôt que sporadique du cancer ?
• Quels sont les principaux syndromes de prédisposition héréditaire au cancer et à quels cancers sont-ils associés ?
• Comment l'identification d'un syndrome modifie-t-elle l'évaluation des risques pour l'individu et ses proches ?

Key concepts

• Mutation germinale versus somatique
• Gènes suppresseurs de tumeur
• Hypothèse des deux coups
• Hérédité autosomique dominante à pénétrance variable
• Cancer du sein et de l'ovaire héréditaire (BRCA1/BRCA2)
• Syndrome de Lynch et déficience de la réparation des mésappariements
• Polypose adénomateuse familiale
• Signes d'alerte dans l'histoire familiale de cancer

Key theories

Hypothèse des deux coups de Knudson

Dans les syndromes suppresseurs de tumeur, un individu hérite d'un allèle défectueux dans chaque cellule ; ainsi, un seul « coup » somatique supplémentaire suffit à inactiver le gène et à initier le cancer, ce qui explique la maladie plus précoce et souvent bilatérale ou multifocale observée dans les cas héréditaires.

Mechanisms

La plupart des syndromes de prédisposition héréditaire au cancer découlent d'une variant pathogène germinale dans un gène suppresseur de tumeur ou de réparation de l'ADN. L'analyse du rétinoblastome par Knudson a établi le modèle des deux coups : un premier coup hérité présent dans toutes les cellules signifie qu'un seul événement somatique supplémentaire est nécessaire pour perdre la fonction du gène, ce qui explique le début plus précoce et les tumeurs multifocales ou bilatérales typiques des maladies héréditaires. Dans le cancer du sein et de l'ovaire héréditaire, les variants germinales de BRCA1 ou BRCA2 altèrent la réparation de l'ADN par recombinaison homologue et augmentent considérablement le risque de cancer du sein et de l'ovaire ; dans le syndrome de Lynch, une réparation défectueuse des mésappariements de l'ADN (MMR) entraîne une instabilité des microsatellites et prédispose particulièrement au cancer colorectal et de l'endomètre. Le thème commun est qu'un défaut hérité dans le maintien du génome abaisse le seuil de transformation maligne.

Clinical relevance

Reconnaître les caractéristiques suggérant un syndrome héréditaire — âge jeune au diagnostic, cancers primaires multiples, combinaisons de cancers caractéristiques et antécédents familiaux marqués — détermine quand une évaluation génétique peut être pertinente et explique pourquoi les proches peuvent partager le risque. Cette entrée décrit les syndromes et leur biologie comme des connaissances de référence et ne fournit pas de recommandations individualisées sur les tests génétiques, les calendriers de surveillance ou les procédures de réduction des risques, qui sont déterminées par les directives actuelles et l'évaluation par un spécialiste.

Epidemiology

Les syndromes héréditaires représentent une minorité des cancers dans l'ensemble — de l'ordre d'un faible pourcentage pour la plupart des cancers courants — mais ils confèrent des risques relatifs élevés au sein des familles touchées. Les variants héritées de BRCA1 et BRCA2 augmentent considérablement le risque à vie de cancer du sein et de l'ovaire, et le syndrome de Lynch est parmi les prédispositions héréditaires les plus courantes au cancer colorectal et de l'endomètre, avec des risques qui dépendent du gène et de la variant spécifiques.

History

La génétique du cancer héréditaire a été ouverte par l'étude statistique de Knudson en 1971 sur le rétinoblastome, qui a inféré le modèle des deux coups, confirmé plus tard au niveau moléculaire. Des études basées sur les familles, notamment le lien établi par Mary-Claire King entre le cancer du sein à début précoce et un locus sur le chromosome 17, ont conduit au clonage de BRCA1 en 1994, tandis que la longue étude de Henry Lynch sur les familles prédisposées au cancer a défini le syndrome qui porte son nom et a été liée à une déficience de la réparation des mésappariements. Ensemble, ces travaux ont établi le cadre moderne de la prédisposition héréditaire au cancer.

Key figures

• Alfred Knudson
• Mary-Claire King
• Henry Lynch
• Albert de la Chapelle

Seminal works

• knudson-1971
• miki-1994
• lynch-2003

Frequently asked questions

L'héritage d'une variant de prédisposition au cancer signifie-t-il qu'une personne développera certainement un cancer ?

Non. Ces variants augmentent le risque, souvent de manière substantielle, mais la pénétrance est incomplète et variable ; le gène spécifique, la variant et d'autres facteurs influencent si et quand le cancer se développe, de sorte qu'une variant héritée indique une susceptibilité accrue plutôt qu'une certitude.

Quelles caractéristiques suggèrent qu'un cancer pourrait être héréditaire ?

Un diagnostic à un âge inhabituellement jeune, des cancers primaires multiples chez une même personne, des combinaisons de cancers caractéristiques et plusieurs proches parents affectés sur plusieurs générations sont des indices reconnus qui incitent à envisager un syndrome héréditaire.