Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs

Les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs constituent les deux classes complémentaires de gènes dont la dérégulation est à l'origine du cancer. Les oncogènes sont des versions altérées et hyperactives de proto-oncogènes normaux qui favorisent la croissance et la survie cellulaires, tandis que les gènes suppresseurs de tumeurs freinent normalement la prolifération ou déclenchent la mort cellulaire et contribuent au cancer lorsqu'ils sont perdus ou inactivés. Ensemble, ils incarnent la logique génétique centrale de la transformation maligne.

Definition

Un oncogène est un gène dont le produit, lorsqu'il est activé ou surexprimé de manière anormale, favorise le cancer ; un gène suppresseur de tumeurs est un gène dont le produit normal freine le développement tumoral et dont la perte ou l'inactivation favorise le cancer.

Scope

Ce sujet aborde les définitions et le contraste entre les oncogènes et les suppresseurs de tumeurs, la nature dominante du gain de fonction par rapport à la perte de fonction récessive de leurs altérations, le modèle des deux coups pour l'inactivation des suppresseurs de tumeurs, ainsi que des exemples représentatifs tels que les oncogènes de la famille RAS et les oncogènes kinases, et les suppresseurs de tumeurs TP53 et RB1. Il traite ces gènes comme des concepts de pathologie moléculaire, et non comme une base pour des décisions de dépistage individuelles.

Core questions

• Comment un proto-oncogène normal devient-il un oncogène moteur du cancer ?
• Pourquoi les altérations des oncogènes sont-elles généralement dominantes tandis que les pertes de suppresseurs de tumeurs sont généralement récessives au niveau cellulaire ?
• Qu'explique l'hypothèse des deux coups concernant l'inactivation des suppresseurs de tumeurs ?
• Comment ces classes de gènes se rapportent-elles aux caractéristiques du cancer ?

Key concepts

• Activation des proto-oncogènes
• Gain de fonction versus perte de fonction
• Oncogène dominant, suppresseur de tumeurs récessif
• Hypothèse des deux coups et perte d'hétérozygotie
• Gènes gardiens (gatekeeper) et gènes concierges (caretaker)
• Kinases de transduction du signal comme cibles oncogéniques

Key theories

Hypothèse des deux coups

L'analyse du rétinoblastome par Knudson a proposé que deux événements mutationnels sont nécessaires pour inactiver les deux allèles d'un gène suppresseur de tumeurs ; un premier coup hérité explique la maladie bilatérale et plus précoce observée dans les cas familiaux, et ce modèle est devenu le fondement du concept de gènes suppresseurs de tumeurs récessifs.

Convergence fonctionnelle des gènes moteurs

Les altérations motrices du cancer dans les oncogènes et les suppresseurs de tumeurs sont interprétées comme conférant un avantage sélectif de croissance en permettant les caractéristiques fonctionnelles fondamentales du cancer ; le séquençage distingue ces moteurs des mutations passagères incidentes.

Mechanisms

Les proto-oncogènes peuvent être convertis en oncogènes par mutation ponctuelle, amplification génique, translocation chromosomique ou événements insertionnels qui augmentent ou activent de manière constitutive le produit génique ; étant donné qu'un seul allèle altéré suffit à stimuler la prolifération, de tels changements agissent de manière dominante dans la cellule. De nombreux produits oncogéniques sont des composants des voies de signalisation de la croissance, y compris des protéines kinases qui transmettent les signaux prolifératifs. Les gènes suppresseurs de tumeurs, en revanche, freinent normalement le cycle cellulaire ou favorisent l'apoptose, et généralement les deux copies doivent être inactivées — par mutation, délétion ou silençage épigénétique — pour que leur fonction inhibitrice soit perdue, comme formalisé dans le modèle des deux coups. L'effet net de l'accumulation de l'activation des oncogènes et de la perte des suppresseurs de tumeurs est l'acquisition des capacités fonctionnelles qui définissent le cancer.

Clinical relevance

Les oncogènes et les suppresseurs de tumeurs sous-tendent la classification moléculaire de nombreuses tumeurs et la justification des agents à ciblage moléculaire et des biomarqueurs prédictifs en pathologie oncologique. Cette entrée explique la biologie sous-jacente à des fins de référence et d'éducation ; elle n'oriente pas le dépistage ou le traitement d'un individu.

History

L'identification des proto-oncogènes cellulaires à partir des oncogènes rétroviraux dans les années 1970 et 1980, ainsi que les travaux statistiques de Knudson de 1971 sur le rétinoblastome, ont établi les deux classes de gènes complémentaires. Des travaux moléculaires et génomiques ultérieurs ont cartographié les voies qu'ils contrôlent et, grâce au séquençage à grande échelle, les ont placés dans un paysage d'altérations motrices et passagères à travers les cancers.

Key figures

• Alfred Knudson
• Robert Weinberg
• Bert Vogelstein
• Tony Hunter

Seminal works

• knudson-1971
• hanahan-weinberg-2011
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre un oncogène et un proto-oncogène ?

Un proto-oncogène est un gène cellulaire normal qui favorise une croissance régulée ; il devient un oncogène lorsqu'une mutation ou une autre altération le rend anormalement ou constitutivement actif dans la stimulation de la prolifération.

Pourquoi les deux copies d'un gène suppresseur de tumeurs doivent-elles généralement être perdues ?

Les suppresseurs de tumeurs freinent normalement le cancer, de sorte qu'une seule copie fonctionnelle est souvent suffisante pour maintenir cette fonction ; l'hypothèse des deux coups soutient que les deux allèles doivent être inactivés avant que la fonction inhibitrice ne soit perdue.