Bases moléculaires du cancer

Les bases moléculaires du cancer sont l'ensemble des altérations génétiques et épigénétiques qui sous-tendent le comportement néoplasique. Le cancer résulte de modifications dans deux classes principales de gènes — les oncogènes, dont l'activation favorise la croissance, et les gènes suppresseurs de tumeurs, dont la perte lève les freins à la croissance — ainsi que des altérations dans les gènes qui maintiennent l'intégrité du génome. Ces modifications dérégulent un nombre fini de voies de signalisation qui régissent la prolifération, la survie et la différenciation cellulaires.

Definition

Les bases moléculaires du cancer comprennent les altérations génétiques et épigénétiques héréditaires — principalement l'activation des oncogènes, l'inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs et la perturbation des gènes de maintenance du génome — qui dérégulent les voies de signalisation contrôlant la croissance, la survie et la différenciation cellulaires.

Scope

Ce sujet aborde les proto-oncogènes et leur activation en oncogènes, les gènes suppresseurs de tumeurs et les conditions de leur inactivation, les gènes de maintenance du génome (gènes « caretaker »), et les principales voies de signalisation par lesquelles ces altérations agissent. Il traite également des paysages génomiques du cancer et de la distinction entre les mutations pilotes (driver) et passagères (passenger). Il s'agit d'un sujet mécanistique, à visée éducative et de référence, et il ne fournit pas de recommandations de traitement.

Core questions

• Comment les proto-oncogènes deviennent-ils des oncogènes favorisant le cancer ?
• Pourquoi la perte de fonction des gènes suppresseurs de tumeurs nécessite-t-elle généralement l'inactivation des deux allèles ?
• Comment les gènes « caretaker » (de maintenance du génome) contribuent-ils au cancer lorsqu'ils sont défectueux ?
• Comment diverses mutations convergent-elles vers un ensemble limité de voies de signalisation ?

Key concepts

• Proto-oncogènes et oncogènes
• Gènes suppresseurs de tumeurs et le modèle des deux coups
• Gènes « caretaker » et « gatekeeper »
• Mutations pilotes (driver) versus mutations passagères (passenger)
• Voies de signalisation (croissance, survie, contrôle du cycle cellulaire)
• Altérations épigénétiques
• Instabilité génomique
• Paysages génomiques du cancer

Key theories

Paradigme des oncogènes et des suppresseurs de tumeurs

Les altérations à l'origine du cancer se répartissent en deux classes complémentaires : les modifications de gain de fonction qui activent les oncogènes (agissant de manière dominante) et les modifications de perte de fonction qui inactivent les gènes suppresseurs de tumeurs (nécessitant généralement la perte des deux allèles), les deux convergeant pour déréguler le contrôle de la croissance.

Mutations pilotes (driver) versus mutations passagères (passenger)

Les études génomiques du cancer à l'échelle du génome distinguent un nombre relativement restreint de mutations pilotes qui confèrent un avantage sélectif de croissance des nombreuses mutations passagères qui s'accumulent sans provoquer la tumorigenèse, affinant ainsi la compréhension des altérations qui causent le cancer.

Mechanisms

Les altérations à l'origine du cancer agissent par un petit nombre de mécanismes. Les proto-oncogènes sont convertis en oncogènes par mutation ponctuelle, amplification ou translocation, produisant des signaux de gain de fonction qui soutiennent la prolifération ; parce qu'un seul allèle activé suffit, les oncogènes agissent de manière dominante. Les gènes suppresseurs de tumeurs freinent la croissance ou favorisent la mort cellulaire, et leur inactivation nécessite généralement la perte des deux allèles (le modèle des deux coups), supprimant ainsi des points de contrôle clés. Les gènes « caretaker » maintiennent l'intégrité du génome, et leur perte augmente le taux de mutation, accélérant l'acquisition d'autres mutations pilotes. Le séquençage à l'échelle du génome montre que les nombreuses mutations présentes dans une tumeur comprennent un ensemble limité de mutations pilotes qui convergent vers un nombre fini de voies de signalisation contrôlant la prolifération, la survie et la différenciation, parallèlement à des altérations épigénétiques qui dérégulent de manière similaire l'expression génique.

Clinical relevance

La caractérisation moléculaire des oncogènes, des suppresseurs de tumeurs et des altérations des voies de signalisation sous-tend le diagnostic moléculaire, la classification et la base conceptuelle des approches guidées par des biomarqueurs et des thérapies ciblées. En tant que sujet de référence, il explique la logique génétique du cancer ; il décrit les mécanismes et ne constitue pas une base pour des tests individuels ou des décisions thérapeutiques, qui dépendent de protocoles cliniques validés.

Epidemiology

Le nombre et l'identité des altérations pilotes varient considérablement selon les types de tumeurs, allant des cancers avec peu de mutations pilotes aux génomes fortement mutés. Cette diversité moléculaire, révélée par des études génomiques à grande échelle, est parallèle à l'hétérogénéité clinique et histologique du cancer.

History

La découverte des proto-oncogènes cellulaires et, en parallèle, la reconnaissance des gènes suppresseurs de tumeurs grâce à l'analyse des deux coups de Knudson ont établi les fondements génétiques du cancer dans les années 1970 et 1980. La synthèse des gènes du cancer et de leurs voies par Vogelstein et Kinzler, puis les études des paysages génomiques du cancer rendues possibles par le séquençage à haut débit, ont distingué les mutations pilotes des mutations passagères et ont montré que diverses mutations convergent vers un ensemble limité de voies régulatrices.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg

Seminal works

• vogelstein-2004
• vogelstein-2013
• vogelstein-1988

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre un oncogène et un gène suppresseur de tumeurs ?

Un oncogène est un gène activé, à gain de fonction, dont le produit favorise la croissance cancéreuse ; un seul allèle altéré est généralement suffisant (dominant). Un gène suppresseur de tumeurs freine normalement la croissance, et le cancer apparaît lorsque sa fonction est perdue, nécessitant généralement l'inactivation des deux allèles.

Que sont les mutations pilotes (driver) et passagères (passenger) ?

Les mutations pilotes confèrent un avantage sélectif de croissance et contribuent de manière causale au cancer, tandis que les mutations passagères sont des altérations incidentes qui s'accumulent dans une tumeur sans en provoquer le développement. Les distinguer est un objectif central de l'analyse du génome du cancer.