Base génétique de la réponse aux médicaments
La base génétique de la réponse aux médicaments est l'étude de la manière dont les différences héréditaires dans l'ADN d'une personne influencent la façon dont elle métabolise et réagit aux médicaments. La variation des gènes qui codent pour les enzymes de métabolisation des médicaments, les transporteurs et les cibles médicamenteuses contribue à expliquer pourquoi la même dose du même médicament peut être efficace chez un patient, inefficace chez un autre et toxique chez un troisième. Ce domaine, historiquement appelé pharmacogénétique, constitue le fondement conceptuel sur lequel la pharmacogénomique et la prescription personnalisée sont bâties.
Definition
La base génétique de la réponse aux médicaments fait référence à la variation héréditaire de l'ADN – principalement les polymorphismes mononucléotidiques, les insertions, les délétions, les variations du nombre de copies et les haplotypes qu'elles forment – qui contribue aux différences interindividuelles dans l'absorption, la distribution, le métabolisme, l'excrétion, l'efficacité et la toxicité des médicaments.
Scope
Ce domaine oriente le lecteur vers la composante héréditaire de la réponse aux médicaments : les principales classes de pharmacogènes (enzymes de métabolisation, transporteurs, cibles et loci liés à l'immunité), la manière dont le polymorphisme génétique se traduit par des différences mesurables en pharmacocinétique et pharmacodynamique, et comment le génotype est corrélé au phénotype prédit. Il les présente comme des concepts de référence en génétique médicale plutôt que comme des instructions de prescription, et renvoie aux sujets plus détaillés qui y sont imbriqués.
Sub-topics
Core questions
- Quels gènes et variants génétiques influencent la manière dont un individu métabolise et réagit à un médicament donné ?
- Comment la variation héréditaire se traduit-elle du génotype en phénotype pharmacocinétique et pharmacodynamique ?
- Pourquoi l'efficacité des médicaments et le risque de réactions indésirables diffèrent-ils entre les individus et entre les populations ?
- Quelle proportion de la variabilité de la réponse aux médicaments est héréditaire par rapport à environnementale ?
Key concepts
- Pharmacogène (enzyme de métabolisation des médicaments, transporteur, cible, locus immunitaire)
- Polymorphisme génétique et haplotype
- Prédiction génotype-phénotype
- Variation pharmacocinétique versus pharmacodynamique
- Hérédité de la réponse aux médicaments
- Différences de fréquence allélique entre populations et ascendances
- Déterminants monogéniques versus polygéniques de la réponse
Mechanisms
La variation héréditaire affecte la réponse aux médicaments selon deux grands axes. La variation pharmacocinétique survient lorsque des polymorphismes dans les gènes des enzymes de métabolisation (tels que la famille du cytochrome P450) ou des transporteurs membranaires modifient la quantité de médicament actif qui atteint son site d'action et la durée de son action. La variation pharmacodynamique apparaît lorsque des variants dans la cible moléculaire du médicament, ou dans les voies de signalisation en aval et de reconnaissance immunitaire, modifient l'ampleur de l'effet biologique à une concentration donnée. Des variants uniques à fort impact (traits monogéniques) et les petits effets combinés de nombreux loci (traits polygéniques) y contribuent, et la même conséquence fonctionnelle peut résulter de différents variants dans le même gène.
Clinical relevance
La compréhension de la base génétique de la réponse aux médicaments fait partie de la justification des tests pharmacogénomiques et de la prescription personnalisée, et elle contribue à expliquer les schémas observés d'échec thérapeutique et de réactions indésirables aux médicaments. En tant que domaine de référence, il décrit comment la variation héréditaire est conceptualisée et étudiée ; il ne fournit pas de règles de dosage ni de recommandations de traitement individualisées, qui relèvent du domaine des lignes directrices cliniques validées appliquées par des cliniciens qualifiés.
Epidemiology
Les réactions indésirables aux médicaments sont une cause substantielle d'hospitalisations et de morbidité intrahospitalière, et une fraction de ce fardeau est attribuable à la variation génétiquement influencée dans la gestion des médicaments et la réponse immunitaire. Les fréquences des variants pharmacogénétiques cliniquement pertinents diffèrent nettement entre les populations ancestrales, c'est pourquoi les données de fréquence allélique et la génétique des populations sont essentielles à ce domaine.
History
Le domaine a débuté avec des observations du milieu du XXe siècle selon lesquelles des traits tels que l'acétylation lente de l'isoniazide et la déficience en pseudocholinestérase étaient héréditaires et prédisaient des réactions médicamenteuses inhabituelles, travaux synthétisés sous le terme de pharmacogénétique par Werner Kalow. Avec l'achèvement du Projet Génome Humain et la maturation du génotypage, la discipline s'est élargie pour devenir la pharmacogénomique, recadrée par Evans et Relling comme la traduction de la génomique fonctionnelle en thérapies rationnelles, et plus tard consolidée en efforts de mise en œuvre clinique.
Key figures
- Richard Weinshilboum
- William Evans
- Mary Relling
- Howard McLeod
- Werner Kalow
Related topics
Seminal works
- weinshilboum-2003
- evans-1999
- wang-2011
Frequently asked questions
- Quelle est la différence entre la pharmacogénétique et la pharmacogénomique ?
- La pharmacogénétique fait traditionnellement référence à l'étude de gènes uniques (souvent une seule enzyme) et de leur effet sur la réponse aux médicaments, tandis que la pharmacogénomique décrit l'étude plus large, à l'échelle du génome, de nombreux gènes et variants influençant le fonctionnement des médicaments ; les termes sont désormais souvent utilisés de manière interchangeable.
- La génétique détermine-t-elle entièrement la façon dont une personne réagit à un médicament ?
- Non. La variation héréditaire est un contributeur important, mais l'âge, la fonction des organes, les autres médicaments, la maladie, l'alimentation et l'observance influencent également la réponse aux médicaments ; le génotype prédit donc des tendances plutôt que de garantir un résultat.