Sources de variabilité pharmacocinétique

Deux patients recevant la même dose du même médicament peuvent atteindre des concentrations très différentes, car les processus d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion varient d'une personne à l'autre et au fil du temps. La compréhension de ces sources de variabilité explique pourquoi une posologie fixe est peu fiable pour certains médicaments et pourquoi les concentrations mesurées peuvent apporter des informations supplémentaires.

Definition

La variabilité pharmacocinétique désigne les différences dans le profil concentration-temps atteint par une dose donnée, résultant de variations interindividuelles et intra-individuelles de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'excrétion, et résumées par la variation de la clairance et du volume de distribution.

Scope

Ce sujet examine les déterminants de la variabilité inter-patient et intra-patient de l'exposition aux médicaments : les différences génétiques au niveau des enzymes métabolisantes et des transporteurs, la fonction des organes (notamment rénale et hépatique), l'âge et la composition corporelle, les interactions médicamenteuses et médicament-aliment, les états pathologiques et l'observance. Il aborde la variabilité à travers la clairance et le volume de distribution, les paramètres qui traduisent la dose en concentration. Il s'agit d'une référence conceptuelle, et non d'un guide pour l'ajustement de la dose d'un individu.

Core questions

• Quels facteurs physiologiques et génétiques modifient le plus fortement la clairance et le volume de distribution ?
• Comment l'altération des organes et l'âge modifient-ils l'exposition aux médicaments ?
• Quand la variabilité se traduit-elle par des différences de concentration cliniquement significatives ?
• Comment les interactions médicamenteuses et la maladie modifient-elles la gestion d'un médicament par un patient au fil du temps ?

Key concepts

• La clairance et le volume de distribution comme paramètres de la variabilité
• Polymorphisme génétique des enzymes et des transporteurs
• Fonction rénale et hépatique
• Âge et composition corporelle
• Interactions médicamenteuses et interactions médicament-aliment
• Effets des états pathologiques sur la disposition
• Observance et variation intra-patient

Key theories

Déterminants génétiques de la disposition des médicaments

Les polymorphismes hérités des enzymes et des transporteurs métabolisant les médicaments créent des différences reproductibles dans la clairance, produisant des phénotypes reconnaissables (par exemple, métaboliseurs lents versus métaboliseurs rapides) qui expliquent en partie pourquoi une dose fixe entraîne une exposition variable.

Mechanisms

La dose atteint la circulation systémique par absorption (modifiée par la formulation, l'intestin et le métabolisme de premier passage), se distribue selon la composition corporelle et la liaison aux protéines (volume de distribution), et est éliminée par métabolisme et excrétion (clairance). Chaque étape varie d'une personne à l'autre : le génotype des enzymes et des transporteurs détermine la capacité métabolique ; la fonction rénale et hépatique détermine l'élimination ; l'âge et la composition corporelle modifient la distribution ; les médicaments co-administrés induisent ou inhibent les mêmes enzymes et transporteurs ; et la maladie peut altérer l'un de ces facteurs. La revue de Wilkinson retrace comment les facteurs génétiques et environnementaux convergent sur le métabolisme pour rendre la réponse aux médicaments variable, et les travaux pharmacogénomiques relient des variants spécifiques à des phénotypes de disposition. Étant donné que l'exposition est égale au débit de dose divisé par la clairance à l'état d'équilibre, la variabilité de la clairance se traduit directement par une variabilité de la concentration.

Clinical relevance

La reconnaissance des sources de variabilité explique pourquoi certains médicaments nécessitent une posologie et une surveillance individualisées et pourquoi le même régime thérapeutique peut surexposer ou sous-exposer différents patients. Cette entrée décrit les déterminants de l'exposition variable comme matériel de référence ; elle ne constitue pas une base pour la sélection ou l'ajustement d'une dose pour un individu donné.

Evidence & guidelines

Des synthèses narratives publiées dans des revues majeures identifient les principales sources de variabilité de la réponse aux médicaments comme étant le métabolisme, la fonction des organes, les interactions et la génétique (Wilkinson, 2005), et des revues pharmacogénomiques relient des variants hérités spécifiques à la disposition (Roden et al., 2011). Le cadre PK-PD explique comment cette variabilité se propage de la concentration à l'effet (Holford & Sheiner, 1981).

History

L'observation clinique des réponses médicamenteuses idiosyncrasiques a longtemps précédé la compréhension de leurs mécanismes ; le domaine de la pharmacogénétique a émergé au milieu du XXe siècle à partir de cas tels que l'acétylation variable de l'isoniazide et la réponse prolongée à la succinylcholine. Au cours des années 1990 et 2000, la caractérisation moléculaire des enzymes du cytochrome P450, des transporteurs et de leurs polymorphismes a fourni une explication génétique d'une grande partie de la variabilité interindividuelle, intégrée aux rôles reconnus de longue date de la fonction des organes, de l'âge et des interactions.

Debates

Quelle part de la réponse variable aux médicaments est expliquée par des facteurs mesurables ?

Le génotype, la fonction des organes, l'âge et les interactions expliquent une part importante mais incomplète de la variabilité observée en pratique ; la variation résiduelle inexpliquée limite la mesure dans laquelle l'exposition peut être prédite à partir des seules caractéristiques du patient, ce qui justifie en partie la mesure des concentrations.

Key figures

• Grant Wilkinson
• Dan Roden
• Malcolm Rowland
• Lewis Sheiner

Seminal works

• wilkinson-2005
• roden-2011

Frequently asked questions

Pourquoi deux patients recevant la même dose atteignent-ils des concentrations médicamenteuses différentes ?

Parce qu'ils diffèrent dans la manière dont ils absorbent, distribuent, métabolisent et excrètent le médicament. Les différences de génotype des enzymes métabolisantes, de fonction rénale et hépatique, d'âge, de composition corporelle, de co-médications et de maladie modifient toutes la clairance et le volume de distribution, et par conséquent la concentration produite par une dose donnée.

La variabilité pharmacocinétique est-elle uniquement génétique ?

Non. La génétique est une source importante, mais la fonction des organes, l'âge, la composition corporelle, les interactions médicamenteuses et alimentaires, l'état pathologique et l'observance y contribuent tous, et une certaine variabilité reste inexpliquée par tout facteur mesuré.