Polymorphisme génétique et métabolisme des médicaments

Le polymorphisme génétique des enzymes métabolisant les médicaments est l'une des sources de variabilité les mieux caractérisées dans la manière dont l'organisme traite les médicaments. Des variants héréditaires courants dans des gènes tels que la famille du cytochrome P450, la thiopurine S-méthyltransférase et les UDP-glucuronosyltransférases peuvent accélérer, ralentir ou abolir le métabolisme de leurs médicaments substrats, modifiant ainsi la quantité de composé actif qui circule. Ce sujet aborde la manière dont ces polymorphismes apparaissent et comment ils se traduisent par des différences pharmacocinétiques.

Definition

Le polymorphisme génétique dans le métabolisme des médicaments est la présence, à une fréquence appréciable dans une population, de deux formes variantes héréditaires ou plus d'un gène d'enzyme métabolisant les médicaments, où les variants modifient la quantité ou la fonction de l'enzyme et, par conséquent, la vitesse à laquelle les médicaments substrats sont biotransformés.

Scope

Ce sujet couvre la nature du polymorphisme génétique dans les gènes régissant le métabolisme des médicaments, la distinction entre les enzymes de phase I (oxydatives) et de phase II (de conjugaison), les conséquences fonctionnelles des variants courants, et le principe selon lequel le même gène peut porter de nombreux allèles variants avec des activités différentes. Il est présenté comme un concept de référence et exclut les instructions de dosage spécifiques aux médicaments.

Core questions

• Quels variants héréditaires des gènes des enzymes métabolisant les médicaments modifient l'activité enzymatique, et comment ?
• Comment les polymorphismes métaboliques de phase I et de phase II diffèrent-ils dans leur effet sur la gestion des médicaments ?
• Comment une modification de l'activité enzymatique métabolisante se traduit-elle par une exposition altérée aux médicaments ?
• Pourquoi le même gène enzymatique porte-t-il autant d'allèles fonctionnellement distincts ?

Key concepts

• Métabolisme de phase I (oxydatif) et de phase II (de conjugaison)
• Famille des enzymes du cytochrome P450 (par exemple, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9)
• Allèles à perte de fonction et à gain de fonction
• Duplication génique et variation du nombre de copies
• Relations substrat, promédicament et métabolite actif
• Gradient d'activité enzymatique, de l'absence à l'augmentation
• Multiples allèles variants au sein d'un même gène

Mechanisms

Les polymorphismes dans les gènes des enzymes métabolisantes agissent par plusieurs voies : les variants faux-sens peuvent modifier la structure de l'enzyme et son efficacité catalytique ; les variants de site d'épissage, de décalage de cadre ou non-sens peuvent produire une protéine non fonctionnelle ; les variants régulateurs ou de nombre de copies (y compris la duplication ou la délétion de gènes entiers) peuvent augmenter ou diminuer la quantité d'enzyme produite. Étant donné que de nombreux médicaments sont activés ou inactivés par ces enzymes, une activité réduite peut entraîner l'accumulation du médicament parent ou empêcher la conversion d'un promédicament en sa forme active, tandis qu'une activité accrue peut éliminer un médicament trop rapidement pour qu'il soit efficace. L'effet pharmacocinétique net dépend de la question de savoir si le médicament lui-même ou un métabolite en aval est l'espèce active.

Clinical relevance

Le métabolisme polymorphique des médicaments est à l'origine de nombreuses différences observées dans l'exposition aux médicaments et constitue une raison principale pour laquelle la prédiction de la capacité métabolique basée sur le génotype est étudiée en pharmacogénomique. En tant que document de référence, ce sujet explique pourquoi le métabolisme varie entre les individus ; il ne constitue pas une source de conseils de dosage, lesquels doivent provenir de lignes directrices cliniques validées appliquées par des cliniciens qualifiés en utilisant le tableau clinique complet du patient.

Epidemiology

Les variants d'enzymes métabolisantes fonctionnellement importants sont courants, et leurs fréquences diffèrent considérablement entre les populations ancestrales, de sorte que la proportion de métaboliseurs lents, normaux ou rapides pour une enzyme donnée varie selon la population. Cette variation contribue aux différences interpopulationnelles dans l'exposition aux médicaments et dans le risque d'effets liés à la dose.

History

La reconnaissance du fait que le métabolisme des médicaments est héréditaire est née d'études familiales sur l'acétylation lente de l'isoniazide et sur la déficience héréditaire en thiopurine méthyltransférase au milieu du XXe siècle. La caractérisation moléculaire subséquente des gènes du cytochrome P450 et de leurs allèles variants a transformé ces observations cliniques en un cadre génétique défini, que Evans et Relling, ainsi que des revues ultérieures, ont placé au centre de la pharmacogénomique.

Key figures

• Richard Weinshilboum
• William Evans
• Howard McLeod
• Werner Kalow

Seminal works

• weinshilboum-2003
• evans-1999
• mcleod-2001

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre un polymorphisme et une mutation dans les gènes du métabolisme des médicaments ?

Les deux sont des variants de séquence d'ADN ; le terme polymorphisme décrit conventionnellement un variant courant dans la population (souvent au-dessus d'environ 1 pour cent), tandis que le terme mutation est souvent utilisé pour des changements plus rares ou pathogènes, bien que l'événement moléculaire sous-jacent puisse être le même.

Pourquoi un seul médicament peut-il être affecté par plus d'un polymorphisme métabolique ?

De nombreux médicaments sont traités par plusieurs enzymes en séquence ou en parallèle, de sorte que les variants dans plus d'un gène métabolisant, ainsi que les variants des transporteurs, peuvent chacun contribuer à la quantité de médicament actif à laquelle une personne est exposée.