Nomenclature allélique et haplotypage

Les pharmacogènes sont décrits non pas par des variants uniques, mais par des haplotypes nommés – des combinaisons de variants hérités ensemble – utilisant un système d'allèles en étoile (star-allele) dans lequel l'allèle de référence est *1 et chaque haplotype variant défini reçoit son propre numéro. Cette convention de dénomination partagée permet aux laboratoires, aux bases de données et aux directives de se référer au même allèle de manière univoque. Ce sujet aborde la manière dont les haplotypes de pharmacogènes sont définis, nommés et assemblés en diplotypes.

Definition

La nomenclature allélique des pharmacogènes est la dénomination standardisée des haplotypes – ensembles de variants de séquence hérités ensemble sur le même chromosome – utilisant généralement un nom de gène suivi d'un astérisque et d'un numéro (un allèle en étoile) ; l'haplotypage est le processus de détermination des haplotypes portés par un individu.

Scope

Ce sujet couvre la nomenclature des allèles en étoile (astérisque), le concept d'haplotype comme un ensemble de variants co-hérités, le processus d'haplotypage et de détermination d'un diplotype à partir de données de génotypage, ainsi que le rôle des ressources de nomenclature curatées pour maintenir la cohérence des définitions d'allèles. Il s'agit d'un matériel de référence sur les conventions de dénomination et ne fournit pas de directives spécifiques aux médicaments.

Core questions

• Qu'est-ce qu'un haplotype et en quoi diffère-t-il d'un variant unique ?
• Comment le système d'allèles en étoile nomme-t-il les haplotypes de pharmacogènes ?
• Comment le diplotype d'une personne est-il déterminé à partir des données de génotypage ?
• Pourquoi une nomenclature partagée et curatée est-elle nécessaire entre les laboratoires et les bases de données ?

Key concepts

• Haplotype (ensemble de variants co-hérités)
• Nomenclature des allèles en étoile (astérisque)
• Allèle de référence (*1) et allèles variants définis
• Diplotype (paire d'haplotypes)
• Phasage d'haplotype et détermination de diplotype
• Ressources curatées de définition d'allèles

Mechanisms

Un haplotype de pharmacogène est défini par un ou plusieurs variants de séquence qui voyagent ensemble sur un chromosome ; chaque haplotype distinct et reconnu reçoit une étiquette d'allèle en étoile, *1 désignant conventionnellement l'allèle de référence (à fonction normale). Déterminer le diplotype d'un individu signifie identifier les deux haplotypes qu'il porte, ce qui nécessite de résoudre quels variants se trouvent sur le même chromosome (phasage) – simple lorsque les variants définissent un allèle de manière unique, mais plus complexe lorsque plusieurs variants doivent être considérés ensemble. Des bases de données curatées maintiennent les définitions, de sorte que le même allèle en étoile signifie le même ensemble de variants partout où il est utilisé, et chaque allèle peut être lié à une fonction assignée.

Clinical relevance

Une nomenclature allélique cohérente est le fondement qui permet d'appliquer de manière reproductible la prédiction du phénotype métaboliseur et les directives gène-médicament, car la détermination d'un phénotype dépend de l'identification correcte des haplotypes présents. En tant que contenu de référence, ce sujet explique le système de dénomination et d'haplotypage ; il ne fournit pas d'instructions de prescription, lesquelles relèvent des directives cliniques validées appliquées par des cliniciens qualifiés.

Epidemiology

L'ensemble des haplotypes observés et leurs fréquences diffèrent selon les populations ancestrales, et certains allèles en étoile sont courants dans une population alors qu'ils sont rares dans une autre ; les ressources de nomenclature complètes visent à capturer cette diversité afin que l'haplotypage soit précis dans tous les groupes.

History

La dénomination des allèles en étoile a vu le jour avec les enzymes du cytochrome P450 et a été maintenue pendant des années via des pages dédiées à la nomenclature des allèles. En 2018, la gestion de la nomenclature des allèles CYP humains a été transférée au consortium Pharmacogene Variation (PharmVar), qui sert désormais de référentiel central et versionné des définitions d'haplotypes de pharmacogènes, travaillant en collaboration avec des ressources de connaissances telles que PharmGKB.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

Que signifie un allèle en étoile tel que CYP2C19*2 ?

C'est un haplotype nommé : une combinaison définie de variants de séquence dans le gène CYP2C19 qui a été cataloguée et à laquelle un numéro et une fonction ont été attribués, permettant aux laboratoires et aux directives de s'y référer de manière cohérente.

Pourquoi l'haplotypage nécessite-t-il plus que la lecture de variants individuels ?

Parce qu'un allèle est défini par les variants hérités ensemble sur le même chromosome, la détermination d'un haplotype peut nécessiter un phasage – c'est-à-dire l'établissement de la combinaison présente – plutôt que la simple énumération de chaque variant isolément.