Variation génétique des cibles médicamenteuses

Les médicaments agissent en se liant à des cibles moléculaires – récepteurs, enzymes, canaux ioniques et transporteurs – et la variation héritée des gènes codant ces cibles peut modifier l'intensité de l'action d'un médicament à une concentration donnée. Contrairement à la variation des enzymes métabolisantes, qui affecte principalement la quantité de médicament atteignant la cible, la variation des gènes cibles influence la réponse pharmacodynamique elle-même. Ce sujet aborde la manière dont la variation au site d'action du médicament contribue aux différences d'efficacité.

Definition

La variation génétique des cibles médicamenteuses est une variation de l'ADN héritée dans les gènes codant la cible moléculaire d'un médicament ou les composants de signalisation immédiatement en aval de celle-ci, qui modifie l'ampleur ou la nature de l'effet biologique du médicament à une concentration donnée (un effet pharmacodynamique).

Scope

Ce sujet couvre la variation génétique des protéines sur lesquelles les médicaments agissent et des voies immédiatement en aval de celles-ci, la distinction entre variation pharmacodynamique et pharmacocinétique, et des exemples de gènes cibles dont les variants altèrent la sensibilité aux médicaments. Il s'agit d'un matériel de référence sur le mécanisme de la variabilité liée à la cible et ne fournit pas de recommandations posologiques spécifiques aux médicaments.

Core questions

• Comment la variation héritée de la cible d'un médicament modifie-t-elle la réponse à ce médicament ?
• En quoi la variation de la cible (pharmacodynamique) diffère-t-elle de la variation des enzymes métabolisantes (pharmacocinétique) ?
• Quels types de cibles – récepteurs, enzymes, canaux – sont sujets à une variation fonctionnellement importante ?
• Pourquoi deux personnes ayant une exposition médicamenteuse identique peuvent-elles néanmoins réagir différemment ?

Key concepts

• Variation pharmacodynamique versus pharmacocinétique
• Cibles réceptrices, enzymatiques, canaux ioniques et transporteurs
• Sensibilité de la cible et efficacité du médicament
• Variants des voies de signalisation en aval
• Variation de la cible somatique versus germinale
• Relation concentration-effet

Mechanisms

Les variants d'un gène cible peuvent modifier la quantité de protéine cible exprimée, son affinité pour le médicament, ou l'efficacité avec laquelle l'engagement de la cible produit un effet en aval. Une illustration classique est la variation du gène de la vitamine K époxyde réductase, qui altère la sensibilité à la warfarine en modifiant l'expression de l'enzyme cible du médicament ; ici, la réponse diffère même lorsque la concentration du médicament est la même, ce qui en fait un effet pharmacodynamique. La variation peut être germinale (héritée et présente dans toutes les cellules) ou, en oncologie, somatique (acquise dans le tissu tumoral), et elle peut se situer dans la cible elle-même ou dans le réseau de signalisation par lequel la cible agit.

Clinical relevance

La variation des gènes cibles contribue à expliquer pourquoi certains patients répondent mal ou de manière inhabituelle à un médicament malgré l'atteinte des niveaux de médicament attendus, et elle fait partie de la justification de l'étude des biomarqueurs pharmacodynamiques en parallèle des biomarqueurs métaboliques. En tant que contenu de référence, ce sujet décrit le mécanisme de la variabilité liée à la cible ; il ne constitue pas une directive de prescription, laquelle relève des lignes directrices cliniques validées appliquées par des cliniciens qualifiés.

Epidemiology

Les variants de gènes cibles fonctionnellement pertinents, tels que ceux affectant la sensibilité à la warfarine, se produisent à des fréquences qui diffèrent entre les populations ancestrales, contribuant à des différences de réponse aux médicaments au niveau de la population qui sont parallèles à celles observées pour les variants des enzymes métabolisantes.

History

À mesure que le génotypage a mûri après le Projet Génome Humain, l'attention s'est élargie des enzymes métabolisantes aux cibles de l'action médicamenteuse. La démonstration par Rieder et ses collègues en 2005 que les variants du gène cible de la warfarine VKORC1 expliquaient une part substantielle de la variabilité de la dose a été une étape marquante dans l'établissement de la variation génétique pharmacodynamique, basée sur la cible, comme un contributeur distinct et cliniquement significatif à la réponse aux médicaments.

Key figures

• Mark Rieder
• Allan Rettie
• Liewei Wang
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• rieder-2005
• wang-2011

Frequently asked questions

En quoi la variation de la cible médicamenteuse diffère-t-elle de la variation du métabolisme médicamenteux ?

La variation du métabolisme médicamenteux modifie la quantité de médicament actif présente (un effet pharmacocinétique), tandis que la variation de la cible médicamenteuse modifie la façon dont le corps réagit à une quantité donnée de médicament (un effet pharmacodynamique) ; les deux peuvent altérer la réponse globale.

La variation génétique des cibles médicamenteuses est-elle toujours héritée ?

Pas toujours. En pharmacologie du cancer, la variation pertinente de la cible est souvent somatique, ce qui signifie qu'elle apparaît dans les cellules tumorales plutôt que d'être héritée, tandis que les variants germinaux de la cible discutés ici sont présents dès la naissance dans toutes les cellules d'une personne.