Pharmacogénomique et effets indésirables des médicaments

La pharmacogénomique étudie comment la variation génétique héritée façonne les réponses individuelles aux médicaments, y compris le risque d'effets indésirables. Les variants des enzymes métabolisant les médicaments, des transporteurs et des gènes immunitaires (HLA) contribuent à expliquer pourquoi une dose sûre pour la plupart des individus peut être nocive pour quelques-uns. Ce domaine transforme une partie des réactions de type B, autrement imprévisibles, en quelque chose qui peut, pour des paires médicament-gène spécifiques, être anticipé et évité.

Definition

La pharmacogénomique des effets indésirables des médicaments est l'étude de la manière dont la variation héréditaire des gènes affectant la disposition des médicaments, les cibles médicamenteuses et la reconnaissance immunitaire influence la susceptibilité d'un individu aux effets nocifs des médicaments, dans le but de prédire et de prévenir de telles réactions.

Scope

Ce sujet couvre les déterminants génétiques des effets indésirables des médicaments : la variation pharmacocinétique des enzymes métabolisant les médicaments et des transporteurs, les associations immuno-génétiques (HLA) avec l'hypersensibilité sévère, les preuves du dépistage génétique pré-thérapeutique, et les consortiums qui traduisent les découvertes en recommandations exploitables. Il s'agit d'une entrée de référence et éducative ; elle décrit la science de la susceptibilité et ne fournit pas de conseils individualisés en matière de tests ou de prescription.

Core questions

• Comment les variants génétiques des enzymes métabolisant les médicaments modifient-ils le risque de toxicité ?
• Pourquoi certains allèles HLA sont-ils liés à des réactions médicamenteuses sévères spécifiques ?
• Quelles preuves soutiennent le dépistage génétique pré-thérapeutique pour prévenir les dommages ?
• Comment les associations médicament-gène sont-elles traduites en recommandations cliniques ?

Key concepts

• Variation génique pharmacocinétique (par exemple, enzymes métabolisant les médicaments, transporteurs)
• Phénotypes de métaboliseurs lents, intermédiaires et ultrarapides
• Hypersensibilité associée au HLA
• Paires médicament-gène
• Génotypage préventif et réactif
• Susceptibilité (le S dans DoTS)
• Consortiums de mise en œuvre clinique

Mechanisms

La variation génétique contribue aux effets indésirables par deux grandes voies. Les variants pharmacocinétiques des enzymes métabolisant les médicaments et des transporteurs modifient la quantité de médicament actif ou de métabolite toxique qui atteint les tissus, de sorte que les métaboliseurs lents peuvent accumuler un médicament à des niveaux toxiques, tandis que les métaboliseurs ultrarapides peuvent surproduire un métabolite actif. Les variants immuno-génétiques, principalement dans la région HLA, modifient la manière dont les médicaments sont présentés aux lymphocytes T et sont à l'origine de plusieurs réactions d'hypersensibilité sévères, ce qui est cohérent avec les mécanismes des lymphocytes T de l'allergie médicamenteuse retardée (Pichler, 2007). Ces déterminants génétiques expliquent une partie de la susceptibilité que les cadres de classification reconnaissent mais ne peuvent pas autrement spécifier (Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

Pour certaines paires médicament-gène, l'identification des porteurs avant le traitement peut prévenir des réactions graves : des preuves randomisées montrent que le dépistage de HLA-B*57:01 prévient l'hypersensibilité à l'abacavir (Mallal et al., 2008). Des consortiums synthétisent ces preuves en recommandations structurées sur la manière dont les informations génotypiques pourraient éclairer la prescription (Relling & Klein, 2011). Cette entrée décrit les preuves et les mécanismes comme des connaissances de référence et ne se substitue pas aux tests génétiques cliniques ou aux directives de prescription.

Epidemiology

La valeur clinique d'un marqueur dépend de la force avec laquelle il prédit la réaction et de la fréquence du variant et de la réaction. Les associations HLA et leur utilité varient selon le médicament et l'ascendance, de sorte que les populations dans lesquelles le dépistage est informatif diffèrent en conséquence (Mallal et al., 2008).

Evidence & guidelines

La base de preuves la plus solide est la démonstration randomisée du dépistage de HLA-B*57:01 pour l'abacavir (Mallal et al., 2008). La traduction en pratique est coordonnée par le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, qui publie des recommandations médicament-gène pour guider l'utilisation des résultats de génotypage validés (Relling & Klein, 2011).

History

La pharmacogénétique a émergé au milieu du XXe siècle à partir d'observations de différences héréditaires dans le métabolisme des médicaments, et l'ère génomique l'a étendue à la pharmacogénomique. Des associations génétiques marquantes avec des réactions médicamenteuses sévères -- y compris HLA-B*57:01 avec l'hypersensibilité à l'abacavir, confirmée prospectivement en 2008 -- ont établi que certaines réactions de type B sont génétiquement prévisibles (Mallal et al., 2008). La fondation de consortiums de mise en œuvre tels que le CPIC a marqué le passage de la découverte à la traduction clinique structurée (Relling & Klein, 2011).

Debates

Le génotypage doit-il être préventif ou réactif ?

Tester une seule paire médicament-gène uniquement lorsqu'un médicament est sur le point d'être prescrit (réactif) est ciblé mais peut retarder le traitement, tandis que tester un panel à l'avance (préventif) rend les résultats disponibles en cas de besoin mais soulève des questions de coût, d'interprétation et de découvertes fortuites ; l'approche optimale est toujours débattue.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Mary V. Relling
• Teri E. Klein
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips

Seminal works

• mallal-2008
• relling-klein-2011

Frequently asked questions

Un test génétique peut-il prédire toutes les réactions indésirables aux médicaments ?

Non. Les marqueurs génétiques ne prédisent fortement qu'un ensemble limité de paires médicament-gène bien caractérisées, telles que HLA-B*57:01 et l'abacavir. La plupart des réactions indésirables impliquent de multiples facteurs génétiques et non génétiques et ne sont pas détectées par un seul test.

Pourquoi le risque pharmacogénomique diffère-t-il entre les populations ?

La fréquence des variants pertinents, y compris les allèles HLA, diffère selon les populations ancestrales, de sorte qu'un marqueur qui prédit utilement une réaction dans un groupe peut être rare ou moins informatif dans un autre. Les recommandations peuvent donc être spécifiques à la population.