Médecine personnalisée et pharmacogénomique
La médecine personnalisée et la pharmacogénomique constituent le domaine de la pharmacologie clinique qui s'intéresse à la manière dont les caractéristiques génétiques et moléculaires d'un individu influencent sa réponse aux médicaments. Ce domaine étudie pourquoi la même dose d'un même médicament peut être efficace chez une personne, inefficace chez une autre et nocive chez une troisième, et comment la variation héréditaire des gènes régissant le métabolisme, le transport et les cibles des médicaments peut aider à expliquer et à anticiper cette variabilité.
Definition
La pharmacogénomique est l'étude de la manière dont la variation à travers le génome influence la réponse aux médicaments ; la médecine personnalisée (de précision) est l'objectif clinique plus large d'utiliser les informations moléculaires, génétiques et phénotypiques individuelles pour éclairer la prévention, le diagnostic et la thérapie.
Scope
Ce domaine couvre la base génétique de la réponse variable aux médicaments, les enzymes et les transporteurs qui déterminent la disposition des médicaments, l'infrastructure de laboratoire et clinique pour la prescription guidée par le génotype, ainsi que les stratégies par lesquelles la posologie peut être adaptée aux caractéristiques moléculaires et physiologiques. Il les traite comme des sujets de référence en pharmacologie clinique et ne fournit pas d'instructions de prescription individualisées.
Sub-topics
Core questions
- Pourquoi les individus diffèrent-ils dans leur réponse au même médicament et à la même dose ?
- Quels variants héréditaires modifient de manière significative l'efficacité ou la toxicité des médicaments ?
- Comment les informations génotypiques peuvent-elles être traduites en décisions de prescription exploitables ?
- Quand l'adaptation de la thérapie aux caractéristiques moléculaires améliore-t-elle les résultats par rapport aux soins standard ?
Key concepts
- Variation héréditaire de la réponse aux médicaments
- Variation génique pharmacocinétique versus pharmacodynamique
- Phénotypes de métaboliseurs (lent, intermédiaire, normal, ultrarapide)
- Traduction génotype-phénotype
- Paires gène-médicament exploitables
- Médecine de précision (stratifiée)
- Diagnostics compagnons
Mechanisms
La variation de la réponse aux médicaments se manifeste à deux niveaux principaux. La variation pharmacocinétique reflète des différences héréditaires dans les enzymes et les transporteurs qui absorbent, distribuent, métabolisent et éliminent un médicament, ce qui modifie la concentration qui atteint sa cible. La variation pharmacodynamique reflète des différences dans les cibles du médicament — récepteurs, canaux ioniques ou voies de signalisation en aval — ce qui modifie l'effet produit par une concentration donnée. La pharmacogénomique associe ces variants héréditaires à des différences mesurables d'exposition et d'effet, permettant d'interpréter un génotype comme un phénotype prédit qui peut indiquer si un médicament ou une dose standard est susceptible d'être efficace et sûr (Evans & McLeod, 2003 ; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).
Clinical relevance
La compréhension de la pharmacogénomique aide à expliquer la variabilité observée dans l'efficacité et les réactions indésirables aux médicaments et sous-tend la justification de la prescription tenant compte du génotype en pharmacologie clinique. Cette entrée décrit les bases conceptuelles du domaine à des fins de référence et d'éducation ; elle ne constitue pas une source de recommandations posologiques ou thérapeutiques, lesquelles dépendent de lignes directrices validées et du jugement clinique individuel.
Epidemiology
Les variants pharmacogénétiques cliniquement pertinents sont courants dans la population générale, et la plupart des individus portent au moins un variant dans un gène ayant des implications pour la prescription ; les fréquences précises varient considérablement selon les populations ancestrales. Les réactions indésirables aux médicaments sont une cause reconnue de morbidité et d'hospitalisation, et une partie de ce fardeau est attribuable à une variation prévisible et génétiquement influencée de la gestion des médicaments (Evans & McLeod, 2003).
Evidence & guidelines
La traduction des associations pharmacogénomiques en pratique est coordonnée par des organismes tels que le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) et le Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG), qui publient des lignes directrices gène-médicament révisées par des pairs et régulièrement mises à jour, ainsi que par les régulateurs qui incluent des informations pharmacogénomiques dans l'étiquetage des médicaments (Swen et al., 2011).
History
La pharmacogénétique est apparue au milieu du XXe siècle à partir d'observations de différences héréditaires dans la réponse aux médicaments, telles que l'acétylation variable de l'isoniazide et la sensibilité à certains anesthésiques. L'achèvement du Human Genome Project a élargi la pharmacogénétique à la pharmacogénomique à l'échelle du génome, recadrée par Evans et Relling (1999) comme la traduction de la génomique fonctionnelle en thérapies rationnelles, et le domaine s'est depuis orienté vers une mise en œuvre clinique structurée.
Debates
- Quel doit être le niveau de preuve avant l'adoption de la prescription guidée par le génotype ?
- De nombreuses associations gène-médicament sont bien établies mécanistiquement, mais le niveau de preuve des essais cliniques démontrant une amélioration des résultats varie selon le médicament, et les autorités divergent quant au seuil justifiant un dépistage préventif de routine par rapport à un dépistage réactif.
- Diversité ancestrale et équité en pharmacogénomique
- Les fréquences des variants et les données génétiques sous-jacentes à la prédiction diffèrent selon les populations, ce qui soulève des préoccupations quant à la performance inégale des outils développés dans des cohortes majoritairement européennes à travers les ascendances.
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Howard McLeod
- Richard Weinshilboum
- Magnus Ingelman-Sundberg
Related topics
Seminal works
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- wang-2011
Frequently asked questions
- Quelle est la différence entre la pharmacogénétique et la pharmacogénomique ?
- La pharmacogénétique fait traditionnellement référence à l'effet d'un ou de quelques gènes sur la réponse aux médicaments, tandis que la pharmacogénomique décrit l'étude plus large, à l'échelle du génome, de la manière dont la variation héréditaire influence l'action des médicaments ; dans l'usage actuel, les termes sont souvent utilisés de manière interchangeable.
- La médecine personnalisée signifie-t-elle que chaque patient reçoit un médicament unique ?
- Non. Cela signifie utiliser les caractéristiques moléculaires et cliniques d'un individu pour choisir parmi les options existantes et anticiper la réponse, plutôt que de créer un médicament sur mesure pour chaque personne.