Pharmacogénomique et approches de médecine personnalisée

La pharmacogénomique étudie comment la variation génétique héritée influence la réponse d'une personne aux médicaments, et les approches de médecine personnalisée (ou de précision) utilisent cette information, ainsi que d'autres caractéristiques individuelles, pour adapter la thérapie. L'objectif est d'anticiper qui est susceptible d'en bénéficier, qui pourrait ne pas répondre, et qui présente un risque accru de préjudice.

Definition

La pharmacogénomique est l'étude de la manière dont la variation à travers le génome influence la réponse aux médicaments, et les approches de médecine personnalisée consistent en l'utilisation de ces informations génétiques, parallèlement à d'autres facteurs liés au patient, pour individualiser la sélection et l'utilisation des médicaments.

Scope

Cette entrée couvre le principe selon lequel la variation génétique des enzymes métabolisant les médicaments, des transporteurs et des cibles contribue aux différences de réponse aux médicaments, et comment les preuves sélectionnées sont traduites en recommandations cliniques. Elle traite la pharmacogénomique comme un sujet conceptuel et méthodologique et ne fournit pas de recommandations de dosage ou de traitement spécifiques au génotype.

Core questions

• Comment la variation génétique héritée modifie-t-elle la manière dont les médicaments sont métabolisés et agissent ?
• Quelles relations gène-médicament disposent de preuves suffisamment solides pour éclairer l'utilisation clinique ?
• Comment les connaissances pharmacogénomiques sont-elles sélectionnées, évaluées et traduites en recommandations ?
• Comment l'information génétique se combine-t-elle avec d'autres facteurs liés au patient dans la thérapie personnalisée ?

Key concepts

• Pharmacogénétique versus pharmacogénomique
• Polymorphisme des enzymes métabolisant les médicaments
• Phénotype de métaboliseur
• Paires gène-médicament
• Sélection et évaluation des preuves
• Thérapie guidée par le génotype
• Médecine de précision

Key theories

Base génétique de la variabilité de la réponse aux médicaments

La variation héritée des gènes codant pour les enzymes métabolisant les médicaments, les transporteurs et les cibles produit des différences prévisibles dans l'exposition et l'effet des médicaments, fournissant une base mécanistique pour adapter la thérapie au génotype.

Mechanisms

Les gènes codant pour les enzymes métabolisant les médicaments, les transporteurs et les cibles médicamenteuses varient d'un individu à l'autre, et cette variation peut modifier la quantité de médicament actif atteignant son site d'action et l'intensité de la réponse de la cible (Wang et al., 2011; Wilkinson, 2005). La variation des enzymes métabolisantes peut classer les individus en grandes catégories de métaboliseurs qui modifient l'exposition attendue aux médicaments concernés. La traduction de ces relations en pratique dépend de la sélection des preuves sous-jacentes et de l'évaluation de leur force, un travail soutenu par des bases de connaissances telles que PharmGKB et par des cadres d'évaluation structurés (Whirl-Carrillo et al., 2012; Whirl-Carrillo et al., 2021), qui à leur tour éclairent les lignes directrices des consortiums pour des paires gène-médicament spécifiques (Hicks et al., 2015).

Clinical relevance

La pharmacogénomique fait de plus en plus partie de la pharmacie clinique, de la médecine de laboratoire et de la thérapeutique, où elle éclaire la manière dont l'information génétique pourrait affiner la sélection et l'utilisation des médicaments. Cette entrée explique les concepts et le processus de traduction des preuves et constitue un matériel de référence et éducatif ; elle ne fournit pas d'instructions de dosage, de sélection de médicaments ou de traitement basées sur le génotype pour un individu donné.

Evidence & guidelines

Les bases de connaissances sélectionnées assemblent et évaluent les preuves gène-médicament (Whirl-Carrillo et al., 2012), et des cadres structurés formalisent la manière dont ces preuves sont évaluées (Whirl-Carrillo et al., 2021). Des organismes tels que le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) publient des lignes directrices gène-médicament décrivant comment, lorsqu'un génotype est déjà connu, il pourrait éclairer la thérapie (Hicks et al., 2015). Les recommandations spécifiques, au niveau du médicament, se trouvent dans ces lignes directrices et l'étiquetage des produits et sont en dehors de cette entrée de référence.

History

Des observations au milieu du XXe siècle selon lesquelles certains patients métabolisaient certains médicaments de manière inhabituellement lente ou rapide ont semé les graines du domaine de la pharmacogénétique. L'achèvement du génome humain et les avancées en matière de génotypage l'ont élargi à la pharmacogénomique, examinant la variation à travers l'ensemble du génome (Wang et al., 2011). Les bases de connaissances sélectionnées et les cadres d'évaluation ont ensuite rendu les preuves utilisables (Whirl-Carrillo et al., 2012; Whirl-Carrillo et al., 2021), et les consortiums de mise en œuvre ont commencé à publier des lignes directrices gène-médicament pour soutenir la traduction clinique (Hicks et al., 2015).

Debates

Comment et quand le génotypage préventif devrait-il être utilisé ?

Tester un génotype avant qu'il ne soit cliniquement nécessaire pourrait accélérer les décisions ultérieures, mais la valeur, le coût et l'équité des tests préventifs par rapport aux tests réactifs, ainsi que les paires gène-médicament qui les justifient, restent activement débattus à mesure que les preuves s'accumulent.

Key figures

• Richard Weinshilboum
• Howard McLeod
• Teri Klein

Seminal works

• wang-2011
• whirl-carrillo-2012
• hicks-2015

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre la pharmacogénétique et la pharmacogénomique ?

La pharmacogénétique fait traditionnellement référence à la manière dont la variation d'un ou de quelques gènes affecte la réponse à un médicament, tandis que la pharmacogénomique est l'étude plus large de la manière dont la variation à travers l'ensemble du génome influence la réponse aux médicaments ; les termes sont souvent utilisés de manière interchangeable aujourd'hui.

Un test génétique indique-t-il exactement quel médicament ou quelle dose utiliser ?

Non. Un génotype est un facteur parmi d'autres ; il peut indiquer qu'une personne appartient à une catégorie de métaboliseurs pertinente pour certains médicaments, mais la sélection et le dosage dépendent également du contexte clinique, d'autres facteurs liés au patient et des recommandations cliniques actuelles.