Variantes des enzymes métabolisant les médicaments

La plupart des médicaments sont transformés chimiquement avant d'être éliminés de l'organisme, principalement par un ensemble d'enzymes métabolisantes dominées par la famille du cytochrome P450 (CYP). La variation héréditaire des gènes codant ces enzymes modifie la vitesse à laquelle un médicament est dégradé ou activé, et constitue l'une des sources les mieux caractérisées de variabilité de la réponse aux médicaments. Ce sujet aborde les principales variantes enzymatiques de métabolisation des médicaments et les phénotypes de métaboliseurs qu'elles définissent.

Definition

Les variantes des enzymes métabolisant les médicaments sont des différences héréditaires dans les gènes codant les enzymes qui biotransforment les médicaments — notamment les enzymes du cytochrome P450 — qui augmentent, diminuent ou abolissent l'activité enzymatique et modifient ainsi le métabolisme d'un médicament et l'exposition qui en résulte.

Scope

Cet article couvre les principales enzymes de métabolisation des médicaments de phase I (oxydatives, principalement le cytochrome P450) et de phase II (de conjugaison), les conséquences fonctionnelles des allèles variants courants, ainsi que les phénotypes de métaboliseurs lents, intermédiaires, normaux et ultrarapides dérivés du génotype. Il s'agit d'une vue d'ensemble de référence et ne fournit pas d'instructions de dosage spécifiques aux médicaments.

Core questions

• Quelles enzymes réalisent la majeure partie du métabolisme médicamenteux cliniquement pertinent ?
• Comment les allèles variants modifient-ils l'activité enzymatique ?
• Comment le génotype est-il traduit en phénotype de métaboliseur ?
• Pourquoi le même statut de métaboliseur a-t-il des conséquences opposées pour une prodrogue par rapport à un médicament actif ?

Key concepts

• Famille d'enzymes du cytochrome P450 (CYP)
• Métabolisme de phase I et de phase II
• Phénotypes de métaboliseurs : lent, intermédiaire, normal, ultrarapide
• Nomenclature des allèles étoiles et scores d'activité
• Activation de la prodrogue versus inactivation du médicament
• Duplication et délétion génique (variation du nombre de copies)
• Phénoconversion par interactions médicamenteuses

Mechanisms

Le métabolisme des médicaments est conventionnellement divisé en réactions de phase I (souvent une oxydation par des enzymes du cytochrome P450 telles que CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5) et en réactions de conjugaison de phase II (telles que la glucuronidation par les enzymes UGT ou la méthylation des thiopurines par la TPMT). Les allèles variants peuvent réduire ou éliminer la fonction enzymatique, tandis que la duplication génique peut l'augmenter ; ceux-ci sont résumés sous forme de scores d'activité et traduits en phénotypes de métaboliseurs. Pour un médicament inactivé par une enzyme, une activité réduite augmente l'exposition et le risque de toxicité liée à la concentration, tandis que pour une prodrogue activée par l'enzyme, une activité réduite diminue la formation du composé actif et peut réduire l'efficacité — ainsi, l'orientation clinique dépend de l'inactivation ou de l'activation du médicament par l'enzyme (Ingelman-Sundberg, 2004 ; Evans & McLeod, 2003). L'activité enzymatique déduite du génotype peut également être modifiée par des inhibiteurs ou des inducteurs co-administrés, un phénomène appelé phénoconversion.

Clinical relevance

La connaissance des phénotypes de variantes enzymatiques aide à expliquer pourquoi certains patients présentent une efficacité réduite ou des effets indésirables dose-dépendants aux doses standard, et éclaire la justification d'une évaluation tenant compte du génotype. Cet article est une description de référence des mécanismes ; il ne constitue pas une base pour les décisions de dosage individuelles, qui reposent sur des directives validées et une évaluation clinique.

Epidemiology

Les allèles variants des principales enzymes métabolisant les médicaments sont courants, et de vastes études de séquençage montrent que leurs fréquences — et les proportions résultantes de métaboliseurs lents, intermédiaires et ultrarapides — diffèrent considérablement entre les populations mondiales, avec de nombreuses variantes rares fonctionnellement importantes concentrées dans des ascendances particulières (Zhou, Ingelman-Sundberg & Lauschke, 2017).

Evidence & guidelines

Le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) et les organismes associés publient des directives évaluées par des pairs qui traduisent les phénotypes de métaboliseurs pour des enzymes telles que CYP2D6 et CYP2C19 en considérations de prescription pour des classes de médicaments spécifiques, fournissant des normes de référence graduées et régulièrement mises à jour (Hicks et al., 2015).

History

Des différences héréditaires dans le métabolisme des médicaments ont été reconnues à partir d'observations du milieu du XXe siècle concernant l'acétylation variable de l'isoniazide et l'hydroxylation de la débrisoquine, cette dernière menant à la caractérisation du polymorphisme du CYP2D6. Le clonage moléculaire des gènes du cytochrome P450 et, plus tard, le séquençage à l'échelle de la population ont étendu cela à un catalogue détaillé des allèles variants enzymatiques et de leur distribution mondiale.

Debates

Comment les variantes enzymatiques rares et nouvelles devraient-elles être classées ?

Le séquençage de population révèle de nombreuses variantes rares de fonction incertaine qui ne rentrent pas dans les systèmes d'allèles étoiles établis, et les méthodes pour attribuer leur impact fonctionnel et les incorporer dans la prédiction du phénotype restent un domaine de travail actif.

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• William Evans
• Mary Relling
• Volker Lauschke

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• evans-mcleod-2003
• zhou-2017

Frequently asked questions

Que signifie être un « métaboliseur lent » ?

Il décrit un phénotype, déduit du génotype, dans lequel l'activité d'une enzyme métabolisante particulière est nettement réduite ou absente, de sorte que les médicaments traités par cette enzyme sont éliminés plus lentement ou, pour les prodrogues, activés moins.

Pourquoi le CYP2D6 est-il si fréquemment discuté en pharmacogénomique ?

Le CYP2D6 métabolise une grande partie des médicaments couramment utilisés, est hautement polymorphe avec des allèles allant de l'absence d'activité à la duplication génique, et produit donc un large éventail de phénotypes de métaboliseurs.