Dosage personnalisé et pharmacogénomique

Le dosage personnalisé et la pharmacogénomique constituent le domaine qui vise à adapter l'exposition aux médicaments à chaque patient, notamment en utilisant la variation génétique héritée pour prédire comment une personne métabolisera et réagira à un médicament. Ce domaine aborde les raisons pour lesquelles une dose standard unique produit une large gamme d'expositions et d'effets chez différentes personnes, et comment les facteurs spécifiques au patient – dont le génotype – peuvent être utilisés pour anticiper et ajuster cette variabilité.

Definition

La pharmacogénomique est l'étude de la manière dont la variation génétique héritée et acquise influence la réponse aux médicaments ; le dosage personnalisé est l'ajustement des schémas thérapeutiques aux caractéristiques individuelles du patient – y compris le génotype, la fonction des organes et d'autres facteurs – afin que l'exposition et l'effet se situent dans une fourchette utile.

Scope

Ce domaine couvre les sources de variabilité interindividuelle dans le métabolisme et la réponse aux médicaments, la génétique des enzymes de métabolisation des médicaments, des transporteurs et des cibles, ainsi que le cadre du dosage guidé par le génotype tel qu'exprimé dans les lignes directrices de mise en œuvre. Il s'agit d'un sujet de référence décrivant la science et l'infrastructure du dosage individualisé, et non une source de recommandations posologiques spécifiques.

Core questions

• Pourquoi la même dose produit-elle des expositions et des effets différents chez différentes personnes ?
• Quels variants génétiques dans les enzymes de métabolisation, les transporteurs et les cibles affectent la réponse aux médicaments ?
• Comment l'information génotypique est-elle traduite en recommandations posologiques exploitables ?
• Quelle est la fréquence des variants pharmacogénomiques cliniquement pertinents au sein des populations ?
• Comment le génotype se combine-t-il avec des facteurs non génétiques pour individualiser un schéma thérapeutique ?

Key concepts

• Variabilité interindividuelle de la réponse aux médicaments
• Polymorphismes des enzymes de métabolisation des médicaments
• Phénotypes de métaboliseurs (faible, intermédiaire, normal, ultrarapide)
• Variation du cytochrome P450
• Variants génétiques pharmacodynamiques
• Traduction génotype-phénotype
• Lignes directrices de dosage guidé par le génotype
• Mise en œuvre des tests pharmacogénomiques

Mechanisms

La réponse aux médicaments varie d'une personne à l'autre en raison de différences en pharmacocinétique et en pharmacodynamique, dont une partie substantielle est déterminée génétiquement. Les variants dans les gènes codant pour les enzymes de métabolisation des médicaments – notamment la famille du cytochrome P450 – modifient la vitesse à laquelle un médicament est activé ou éliminé, produisant des phénotypes de métaboliseurs allant de faible à ultrarapide et modifiant l'exposition au médicament en conséquence. Les variants dans les transporteurs modifient la distribution, et les variants dans les cibles médicamenteuses modifient la sensibilité. Les cadres pharmacogénomiques traduisent un génotype mesuré en un phénotype prédit, puis en des recommandations posologiques, de sorte que les individus dont on prédit une sur- ou sous-réponse puissent être identifiés à l'avance et leurs schémas thérapeutiques ajustés dans les limites fondées sur des preuves.

Clinical relevance

La pharmacogénomique est de plus en plus intégrée dans la pharmacie clinique par le biais de programmes de tests et de lignes directrices basées sur le génotype, et elle illustre comment la biologie individuelle façonne la réponse aux médicaments. En tant que sujet de référence, il explique les bases et l'infrastructure du dosage individualisé ; il décrit comment le dosage est raisonné et ne fournit pas de doses spécifiques, d'interprétations de génotypes ou de conseils de traitement pour un individu donné.

Epidemiology

Les variants pharmacogénomiques cliniquement pertinents sont courants et inégalement répartis au sein des populations : des méta-analyses de séquençage à grande échelle montrent que la variation fonctionnelle dans les gènes du cytochrome P450 est répandue, de sorte qu'une proportion significative de personnes dans toute population porte des allèles dont on prédit qu'ils altèrent le métabolisme des médicaments couramment utilisés.

Evidence & guidelines

La mise en œuvre est soutenue par des lignes directrices de dosage basées sur le génotype, y compris celles du Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium et du Dutch Pharmacogenetics Working Group, qui fournissent des recommandations structurées reliant des génotypes spécifiques à des actions de dosage pour des paires médicament-gène définies. Ces lignes directrices sont périodiquement mises à jour à mesure que les preuves s'accumulent.

History

Des observations au milieu du XXe siècle selon lesquelles certains patients métabolisaient certains médicaments de manière inhabituellement lente ou rapide ont donné naissance à la pharmacogénétique ; le séquençage du génome humain et de vastes études de population ont élargi ce domaine à la pharmacogénomique. Au fil du temps, le domaine est passé de la description de relations individuelles médicament-gène à l'élaboration de lignes directrices de consortium et de programmes de tests cliniques qui opérationnalisent le dosage guidé par le génotype.

Debates

Dans quelle mesure les tests pharmacogénomiques préemptifs devraient-ils être déployés ?

Le dosage guidé par le génotype a une valeur claire pour des paires médicament-gène spécifiques, mais la rentabilité et le rendement clinique des tests préemptifs sur des populations entières par rapport aux tests réactifs pour des médicaments particuliers restent débattus à mesure que les preuves de mise en œuvre s'accumulent.

Seminal works

• wang-2011
• roden-2019
• swen-2011

Frequently asked questions

Qu'est-ce qu'un phénotype de métaboliseur ?

C'est une classification – telle que métaboliseur faible, intermédiaire, normal ou ultrarapide – qui décrit, sur la base du génotype, la vitesse à laquelle une personne est censée métaboliser un médicament par le biais d'une enzyme donnée, ce qui affecte à son tour l'exposition au médicament.

La pharmacogénomique remplace-t-elle d'autres facteurs de dosage ?

Non. Le génotype est un facteur parmi d'autres ; le dosage individualisé tient également compte de la fonction des organes, de l'âge, du poids, des comorbidités et des médicaments concomitants, et les recommandations pharmacogénomiques sont appliquées dans ce contexte clinique plus large.