Polymorphismes génétiques et réponse aux médicaments

Les polymorphismes génétiques sont des variations héréditaires courantes de la séquence d'ADN qui se produisent à une fréquence appréciable dans une population. Lorsque de telles variations se situent dans des gènes qui influencent la manière dont un médicament est métabolisé ou agit, elles peuvent entraîner des différences mesurables, parfois importantes, dans la réponse aux médicaments — allant de la perte d'efficacité à un risque accru de toxicité. Ce sujet aborde la manière dont le polymorphisme se traduit par une réponse variable aux médicaments et pourquoi il est central en pharmacogénomique.

Definition

Un polymorphisme génétique est un variant de la séquence d'ADN qui se produit dans plus d'une fraction mineure définie d'une population; en pharmacologie, il devient pertinent lorsqu'il altère la fonction ou l'expression de gènes qui régissent la disposition d'un médicament ou ses cibles moléculaires, modifiant ainsi la réponse au médicament.

Scope

Cette entrée couvre la nature du polymorphisme génétique (incluant les polymorphismes mononucléotidiques, les insertions et délétions, et les variations du nombre de copies), la distinction entre les variants qui affectent la pharmacocinétique des médicaments et ceux qui affectent la pharmacodynamique, ainsi que la manière dont un génotype est interprété comme un phénotype de réponse prédit. Il s'agit d'une référence méthodologique et conceptuelle, et non d'une directive clinique.

Core questions

• Quels types de variation génétique modifient la réponse aux médicaments ?
• Comment un variant dans une enzyme métabolisante, un transporteur ou une cible médicamenteuse modifie-t-il l'effet observé ?
• Pourquoi les mêmes variants ont-ils des conséquences différentes pour différents médicaments ?
• Comment un génotype est-il traduit en un phénotype de réponse prédit ?

Key concepts

• Polymorphisme mononucléotidique (SNP)
• Variation du nombre de copies
• Allèle et haplotype
• Nomenclature des allèles en étoile (*)
• Prédiction du génotype au phénotype
• Variants pharmacocinétiques versus pharmacodynamiques
• Fréquence de l'allèle mineur et variation populationnelle

Mechanisms

Un polymorphisme peut modifier la réponse aux médicaments par plusieurs voies. Les variants dans les gènes codant pour les enzymes métabolisantes ou les transporteurs modifient le taux de clairance ou d'absorption du médicament, altérant les concentrations systémiques et tissulaires (un effet pharmacocinétique). Les variants dans les gènes codant pour les cibles médicamenteuses ou les effecteurs en aval modifient la réponse produite par une concentration donnée (un effet pharmacodynamique). Certains variants peuvent altérer la reconnaissance immunitaire et prédisposer à des réactions d'hypersensibilité. Les allèles fonctionnels sont généralement catalogués à l'aide d'une nomenclature d'allèles en étoile (star-allele nomenclature) et combinés en diplotypes qui sont traduits en phénotypes prédits — par exemple, une capacité métabolique réduite ou améliorée — ce qui, à son tour, éclaire les attentes concernant l'efficacité et la toxicité (Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).

Clinical relevance

La reconnaissance que les polymorphismes courants peuvent modifier la réponse aux médicaments aide à expliquer les non-réponses inattendues ou les réactions indésirables et motive une évaluation tenant compte du génotype en pharmacologie clinique. Il s'agit d'un matériel de référence décrivant comment la variation est liée à la réponse; il ne prescrit pas de tests ou de posologies pour des patients individuels.

Epidemiology

Les polymorphismes pharmacogénétiques fonctionnellement pertinents sont répandus, et la plupart des individus en portent plusieurs. Les fréquences alléliques diffèrent de manière significative entre les populations ancestrales, de sorte que l'importance clinique d'un variant donné — et la proportion d'individus prédits avoir une réponse atypique — dépend de la population considérée (Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).

Evidence & guidelines

Des ressources et des consortiums spécialisés, tels que la Pharmacogenomics Knowledgebase (PharmGKB) et le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), rassemblent et évaluent les preuves liant des polymorphismes spécifiques à la réponse aux médicaments et définissent quelles paires gène-médicament sont considérées comme cliniquement exploitables (Evans & McLeod, 2003).

History

La reconnaissance que la variation héréditaire régit la réponse aux médicaments est antérieure à la biologie moléculaire. Cependant, le catalogage systématique des polymorphismes s'est accéléré avec le séquençage de l'ADN et le Projet Génome Humain. La synthèse de 1999 d'Evans et Relling a recadré les observations pharmacogénétiques individuelles comme faisant partie d'une explication mécanistique, à l'échelle du génome, de la réponse variable aux médicaments.

Debates

Prédiction de la réponse aux médicaments par variant unique versus polygénique

Une grande partie de la pharmacogénétique repose sur des variants individuels à fort impact, mais de nombreuses réponses aux médicaments sont influencées par de multiples variants à faible effet, et la mesure dans laquelle les scores polygéniques ajoutent une valeur clinique au-delà des variants uniques exploitables reste incertaine.

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

Qu'est-ce qui fait qu'un variant d'ADN est un polymorphisme plutôt qu'une mutation ?

Conventionnellement, un variant est appelé polymorphisme lorsqu'il se produit dans une population au-delà d'une fréquence d'allèle mineur définie; les variants plus rares sont souvent appelés mutations, bien que la frontière soit une question de convention plutôt que de biologie.

Le fait de porter un variant pharmacogénétique modifie-t-il toujours ma réponse à un médicament ?

Non. Un variant n'est pertinent que pour les médicaments dont le métabolisme ou l'action dépend du gène affecté, et son effet peut également être modifié par la dose, d'autres médicaments, la fonction des organes et des facteurs génétiques supplémentaires.